Markvissa krabbameinslyfjalyf Amgen, sotorasib, fær forgangsrýni frá bandaríska FDA

Amgen tilkynnti nýlega að bandaríska matvæla- og lyfjaeftirlitið (FDA) hafi samþykkt nýja lyfjaumsókn (NDA) fyrir markvissa krabbameinslyfjalyfið sotorasib (AMG 510) og veitt forgangsrýni, sem er KRASG12C hemill. Það er notað til að meðhöndla sjúklinga með KRAS G12C stökkbreytingu, staðbundið langt eða meinvörp, ekki smáfrumukrabbamein (NSCLC), sem áður hafa fengið að minnsta kosti eina altæka meðferð og samþykkt af FDA. Samkvæmt forgangsrýni, er" sotorasib NDA; Gjöld fyrir lyfseðilsnotendur" (PDUFA) miðadagur er 16. ágúst 2021, sem er fjórum mánuðum styttri en venjulegt endurskoðunartímabil.

Snemma í desember 2020 veitti FDA sotorasib Breakthrough Drug Qualification (BTD) og rauntíma krabbameinsskoðunarréttindi (RTOR). Í lok janúar 2021 hlaut sotorasib siðbótarmiðjameðferðina af Center for Drug Evaluation (CDE) National Medical Products Administration (NMPA) í Kína. Þetta er í fyrsta skipti sem Amgen leggur fram" byltingarmeðferð" vottunarumsókn í Kína, og það er líka fyrsta" byltingarmeðferð" vottunarumsókn þar sem það náði stefnumótandi samstarfi við BeiGene.

Amgen lagði fram NDA sotorasib til bandaríska FDA 16. desember 2020. Sem stendur er stofnunin að leggja mat á NDA samkvæmt tilraunaverkefninu RTOR. RTOR verkefnið miðar að því að kanna árangursríkara endurskoðunarferli til að tryggja að örugg og árangursrík meðferð sé veitt sjúklingum eins fljótt og auðið er. Í desember 2020 lagði Amgen fram markaðsleyfisumsókn (MAA) til Lyfjastofnunar Evrópu (EMA). Að auki lagði Amgen í janúar 2021 MAA til Ástralíu, Brasilíu, Kanada og Bretlands.

Sotorasib er fyrsti KRAS G12C hemillinn sem kemst í klíníska þróun. Nú hefur lyfið möguleika á að vera fyrsta markvissa meðferðin sem samþykkt er til meðferðar á langt gengnum NSCLC sjúklingum með KRAS G12C stökkbreytingar. Í Bandaríkjunum bera um það bil 13% NSCLC sjúklinga KRAS G12C stökkbreytinguna og standa frammi fyrir miklum læknisþörfum sem ekki eru uppfylltar.

Markaðsumsókn sotorasibs byggist á jákvæðum niðurstöðum árgangs langt genginna NSCLC sjúklinga í IIB stigi CodeBreaK 100 rannsókninni, sem hafa náð árangri eftir að hafa fengið krabbameinslyfjameðferð og / eða ónæmismeðferð. Heildarniðurstöður rannsóknarinnar hafa verið kynntar á 21. heimsráðstefnunni um lungnakrabbamein (WCLC) á netinu árið 2020. Gögnin sýna að: KRAS sem hefur áður fengið krabbameinslyfjameðferð og / eða PD-1 / PD-L1 ónæmismeðferð til að meðhöndla framfarir sjúkdómsins Hjá sjúklingum með langt gengna NSCLC með G12C stökkbreytingar, sýndi sotorasib langvarandi virkni gegn æxli og jákvæðan ávinning og áhættu einkenni: staðfest hlutlæg svarhlutfall (ORR) var 37,1%, sjúkdómsstjórnunartíðni (DCR) var 80,6 % og miðgildi lengd svörunar (DOR) var 10 mánuðir og miðgildi lifun án versnunar (PFS) var 6,8 mánuðir. Rannsóknargreining sýndi að hvetjandi viðbrögð við æxli við sotorasib komu fram í röð undirhópa lífmerkja, þar með taldir sjúklingar með neikvætt eða lítið magn af PD-L1 tjáningu og sjúklinga með STK11 stökkbreytingar. Þessi sambreyting tengist slæmum horfum NSCLC sjúklinga sem fá eftirlitshemla og krabbameinslyfjameðferð.

Sem stendur er Amgen að gera alþjóðlega 3. stigs slembiraðaða, jákvæða samanburðarrannsókn (CodeBreaK 200) þar sem sotorasib er borið saman við krabbameinslyfjameðferð docetaxel hjá sjúklingum með KRAS G12C stökkbreytt NSCLC.

Efnafræðileg uppbygging Sotorasib (AMG510) (mynd uppspretta: selleck.cn)

KRAS G12C er algengasta KRAS stökkbreytingin í NSCLC. Í Bandaríkjunum eru um 13% NSCLC nýrnahettukrabbameinssjúklinga með KRAS G12C stökkbreytingar og um 25.000 nýir sjúklingar eru greindir sem NSCLC með KRAS G12C stökkbreytingar á hverju ári. Hjá sjúklingum með KRAS G12C stökkbreytt NSCLC sem hafa mistekist fyrstu meðferð, eru meðferðarúrræði mjög takmörkuð og mjög miklar læknisþarfir eru ekki uppfylltar. Hjá annarri línu KRAS G12C stökkbreyttum NSCLC sjúklingum eru núverandi meðferðaráhrif ekki tilvalin, eftirgjöf er 9-18% og miðgildi lifun án versnunar (PFS) er aðeins um 4 mánuðir.

KRAS er ein fyrsta krabbameinsvaldandi sem fundist hefur. Stökkbreytingar þess eru til staðar í um það bil fjórðungi æxla hjá mönnum. Það er eitt skýrasta markmiðið á sviði krabbameinslyfjaþróunar. Því miður, þrátt fyrir vænlegar horfur, hefur KRAS næstum ekki getað sigrað í langan tíma. Þetta er vegna þess að próteinið er hlutlaus, næstum kúlulaga uppbygging án augljósra bindisvæða og erfitt er að mynda markbindandi prótein. Og hindra virka efnasambandið. Sem stendur er KRAS orðið samheiti við" ófær um að lyfja" markmið á sviði rannsókna og þróunar krabbameinslyfja.

Sotorasib (AMG 510) er einn af fyrstu litlu sameindahindrunum sem tókst markvisst á KRAS og fór í klíníska þróun hjá mönnum. Það getur miðað á KRAS próteinið sem ber G12C stökkbreytinguna. Sotorasib hamlar sérstaklega og óafturkræft fjölgun virkni þess með því að læsa G12C stökkbreyttu KRAS próteini í óvirkjaðri landsframleiðslu.

Með því að þróa sotorasib hefur Amgen ráðist í eina alvarlegustu áskorun krabbameinsrannsókna á síðustu 40 árum. Sotorasib er fyrsti KRASG12C hemillinn sem kemur inn á heilsugæslustöðina. Sem stendur er CodeBreaK, umfangsmesta klíníska verkefnið, verið að kanna í 10 lyfjasamsetningum í 4 heimsálfum um allan heim. Á rúmum 2 árum hefur CodeBreaK verkefnið einnig komið á fót ítarlegustu klínísku gagnasettinu og gert rannsóknir á meira en 600 sjúklingum með 13 tegundir æxla.