Krabbameinsrannsóknir: Fituríkt fæði getur valdið æxlum í eðlilegum lifrarfrumum

Lifrarfrumukrabbamein (HCC) er algengasta tegund langvarandi krabbameins í lifur hjá fullorðnum og algengasta dánarorsökin hjá sjúklingum með skorpulifur. Það kemur fram í umhverfi langvarandi lifrarbólgu og er mjög fylgni með langvarandi veirusýkingu í lifrarbólgu (lifrarbólgu B eða C), áfengi eða eiturefni (svo sem aflatoxín). Ákveðnir sjúkdómar, svo sem blóðkvilli og α1-antitrypsin skortur, geta einnig aukið verulega hættuna á að fá lifrarfrumukrabbamein. Offita, sykursýki og tengd óáfengri steatohepatitis (NASH) eru vaxandi áhættuþættir lifrarfrumukrabbameins (HCC).

Byggt á þessu leiddi prófessor Sarah-Maria Fendt frá frumuefnaskipta- og efnaskiptareglunarstofu VIB-KU Leuven krabbameinslíffræðistofnunar liðsins til að einkenna efnaskiptasvörun af völdum framboðs á fitu í lifur áður en sjúkdómurinn þróaðist. . Eftir að hafa fengið skammtíma fituríkt fitumataræði sýndu heilbrigðar mýs við aðrar aðstæður meiri upptöku á glúkósa í lifur samanborið við mýs sem voru í samanburðarfæði og framlag glúkósa til serín og virkni karboxýlasa jókst. Tengdar rannsóknarniðurstöður voru birtar á netinu í tímaritinu Cancer Research með titilinn" Fita framkallar glúkósaumbrot í óbreyttum lifrarfrumum og stuðlar að æxlismyndun á lifur".

Vísindamenn fóru yfir Irela offitu mýs með Lysm-Cre músum til að búa til mýs með ónothæfan mergbeina línu IRE1α. Tveggja daga gamlar IRE1α-KO mýs og villtýpur (WT) músum var sprautað undir húð með streptózótósíni (STZ) og karlmúsum var gefið fituríkt fitu-, súkrósa- og kólesterólfæði (Western Diet, WD) í upphafi . 4 vikur til 21 viku. Stýrð mergbeinandi IRE1α-KO og villtýramýs fengu PBS inndælingar og fengu samsvarandi samanburðarfæði. Þessar mýs voru metnar með tilliti til offitu, sykursýki, NASH og HCC. Lifrarþekjufrumufjöldinn var metinn með FACS-aðskildum undirþéttingum stórfrumna með flæðisfrumumælingum og RNA raðgreiningu. Niðurstöður rannsóknarinnar sýndu að inndæling STZ og WD leiddi til skertrar glúkósaþols, háþróaðs NASH með trefjum og myndun HCC. Í samanburði við WT mýs, þrátt fyrir svipaðan fitusjúkdóm í lifur og bólgu, sýndu mergmenguðu IRE1α-KOSTZ mýsnar lægri blóðsykursgildi í upphafi WD fóðrunar, bættu glúkósaþol og veikust eftir 17 vikna WD fóðrun Þróun HCC. Transcriptomics greining á WT lifrar Kupffer frumum, smáfrumum og einfrumum leiddi í ljós svipgerðarbreytingar þessara frumuundirgerða við þróun NASH-HCC. Lifrar-Kupffer frumur og stórfrumur einangraðar frá músum með myeloid IRE1α skort sýndu niðurleiðar leiðir sem taka þátt í virkjun ónæmiskerfisins og efnaskipta leiðum (aðeins í Kupffer frumum) en leiðir sem tengjast frumuskiptingu og umbrotum Það er uppregluð í einfrumum. Þessi uppskriftarmunur er mildaður við þróun NASH-HCC.

Í ljós kom að inndæling STZ og WD leiddi til skertrar glúkósaþols, langt gengið NASH með trefjum og myndun HCC. Í samanburði við WT mýs, þrátt fyrir svipaðan fitusjúkdóm í lifur og bólgu, sýndu mergmenguðu IRE1α-KOSTZ mýsnar lægri blóðsykursgildi í upphafi WD fóðrunar, bættu glúkósaþol og veikust eftir 17 vikna WD fóðrun Þróun HCC. Transcriptomics greining á WT lifrar Kupffer frumum, smáfrumum og einfrumum leiddi í ljós svipgerðarbreytingar þessara frumuundirgerða við þróun NASH-HCC. Einangrað lifrar Kupffer frumur og stórfrumur frá músum með myeloid IRE1α eyðingu sýndu að leiðir tengdar virkjun ónæmiskerfisins og efnaskipta voru niðurstýrðar (aðeins í Kupffer frumum) en leiðir tengdar frumuskiptingu og umbrotum Það er uppregluð í einfrumum.

Frekari rannsóknir leiddu í ljós að samanborið við samanburðarfæði músa sem verða fyrir krabbameinsvaldandi lifur getur fituríkt fæði aukið myndun HCC. Burtséð frá bakgrunni mataræðis voru breytingar á umbroti glúkósa í öllum murin æxlum svipaðar þeim sem fundust í lifrum músa sem urðu fyrir óbreyttri fitu. Hins vegar, í æxlum á fituríku mataræði og lifrarvefjum á fituríku fitu mataræði, aukast sérstakar fitugerðir. Þessar niðurstöður benda til þess að fitu geti valdið glúkósamiðluðum efnaskiptabreytingum í óbreyttum lifrarfrumum, svipaðar þeim sem finnast í HCC. Útsetning fyrir palmitati örvar framleiðslu hvarfandi súrefnistegunda og síðari upptöku glúkósa og seytingu laktats í lifrarfrumum og lifrarkrabbameinsfrumum.

Vísindamennirnir komust einnig að því að miðað við HF / HS mataræði var tilviki lifrarkrabbameins mjög hraðað, vegna þess að 85% L.G6pc - / - músa fengu mörg lifraræxli eftir 9 mánuði, þar af voru 70% flokkuð sem HCA og 30 % voru flokkuð sem HCC. Þróun æxla tengist mjög tjáðum illkynja merkjum um lifrarkrabbamein, þ.e. alfa-fetóprótein, Glypican 3 og β-katenín. Að auki sýndi L.G6pc - / - lifur tap á æxlisbæli. Athyglisvert er að L.G6pc - / - fituveiki kemur fram sem bólgusnautt ástand, sem er ekki eins augljóst og villt lifrar. Þetta tengist skorti á umbrotum í þekjuvef og kviðarholi og trefjum, en HCA / HCC sýnir umbrot í þekjuvef og kviðarholi í fjarveru TGF-β1 aukningar. Í HCA / HCC einkennist glýkólýsi af augljósri tjáningu PK-M2, fækkun hvatbera OXPHOS og fækkun pýruvats í hvatbera og staðfestir þannig" Warburg-eins" svipgerð. Þessar efnaskiptabreytingar leiða til minnkunar á andoxunarefna varnargetu, sjálfsáfalla og langvarandi streitu í sjónhimnu í lifur og æxla í L.G6pc - / -. Athyglisvert er að autophagy er virkjað aftur í HCA / HCC.