Keytruda meðferð Merck á þrefaldri neikvæðri umsókn um brjóstakrabbamein fær ekki stuðning FDA

Nýlega greiddi ODAC sérfræðiráðgjafarhópur matvæla- og lyfjastofnunarinnar (FDA) einróma atkvæði gegn flýtimeðferð Ick stórstjörnunnar Merck, Keytruda, með atkvæði 10 gegn 0. Atkvæðagreiðslan stóðst" bandaríska FDA ætti að fresta ákvörðun um Keytruda Merck (pembrolizumab). Leitaðu að því að stækka merkingarumsóknina við þreföld neikvæð brjóstakrabbamein (TNBC) þar til fyrirtækið getur lagt fram frekari gögn úr III. Stigs klínískri rannsókn á KEYNOTE-522."

Þetta táknar að lyfjarisinn hefur fengið sjaldgæft snubb, og þetta snubb hefur greinilega gefið til kynna strax á fundinum á þriðjudaginn. Reyndar, í síðustu viku gerði starfsmenn bandarísku FDA neikvætt mat á niðurstöðum KEYNOTE-522 rannsóknarinnar. Þeir lýstu efasemdum um það og bentu á að hvorki rannsóknarhönnun né niðurstöður styðji TNBC sjúklinga á áhættuhæfni snemma stigs. Samþykkt and-PD-1 meðferð í viðbótarmeðferðinni. Allir 10 meðlimir í pallborði voru sammála mati FDA, FDA&# 39, um að Merck ætti að bíða eftir skýrari gögnum frá KEYNOTE-522.

Þessi slembiraðaða rannsókn KEYNOTE-522 bar saman Keytruda og lyfleysu ásamt krabbameinslyfjameðferð í nýrnaaðstoð og sem einlyfjameðferð við viðbótarmeðferð hjá 1174 sjúklingum með snemma TNBC í áhættuhópi. Algengu aðalendapunktarnir eru sjúkleg heildarhlutfall (pCR) og lifun án atburða (EFS), en heildarlifun (OS) er metin sem aðal aukamarkmið. Fyrstu bráðabirgðagreiningargögn KEYNOTE-522 sem birt voru árið 2019 sýndu að samanborið við krabbameinslyfjameðferð eingöngu jókst fjöldi TNBC-sjúklinga sem náðu pCR eftir að Keytruda var bætt við krabbameinslyfjameðferð, hlutfallið var 64,8% og 51,2%, í sömu röð, og munur á meðferð var 13,6%.

Nýjustu bráðabirgðagreiningargögnin sýndu að hlutfall pCR hjá Keytruda meðferðarhópnum og lyfleysuhópnum var 63% og 55,5%, miðað við mismun á tíðni allra slembiraðaðra sjúklinga" aðeins 7,5%" ;. Bandarískir FDA sérfræðingar telja að burtséð frá æxli PD-L1 stöðu, sýni PCR nýtilkomandi Keytruda aðeins" lágmarks framför" og hefur" vafasöm klínísk þýðing." Að auki náði EFS endapunktur ekki fyrirfram tilgreindum mörkum tölfræðilegra marktækni og var ennþá óþroskaður; Ekki var hægt að prófa formlega endapunkt OS og var óþroskaður. Gert er ráð fyrir að næstu bráðabirgðagögn birtist á þriðja ársfjórðungi 2021.

Á sama tíma benti starfsfólk bandaríska FDA á að í samanburði við lyfleysu höfðu sjúklingar sem fengu meðferð með Keytruda fleiri ónæmissjúkdóma aukaverkanir eða innrennslisviðbrögð. Að auki dóu 4 sjúklinganna sem fengu Merck lyfjameðferð. Gagnrýnendur telja að þetta geti verið vegna ónæmiskerfðra aukaverkana." Bæta við Keytruda tengist aukinni eituráhrifum af völdum aukningar á ónæmissjúkdómum, sem sumir geta verið alvarlegir, óafturkræfir og / eða þurfa ævilangt lyf fyrir hugsanlega læknaða eða á annan hátt heilbrigða sjúklinga.

Árið 2019 samþykkti bandaríska FDA Roche Tecentriq (atezolizumab, atezolizumab) ásamt krabbameinslyfjameðferð fyrir fullorðna sjúklinga með PD-L1-jákvætt, óaðfinnanlegt, staðbundið langt eða meinvörp TNBC. Sala Tecentriq á fjórða ársfjórðungi 2020 var 723 milljónir svissneskra franka (801 milljón Bandaríkjadala) og jókst um 25% frá sama tíma árið áður. Merck fylgdi fast á eftir. Í nóvember 2020 var Keytruda samþykkt af bandaríska FDA fyrir fyrstu vísbendingu um brjóstakrabbamein. Á þeim tíma samþykkti bandaríska FDA notkun þess ásamt krabbameinslyfjameðferð til að meðhöndla staðbundið endurkomu, órækjanlegt eða meinvörp TNBC. Sjúklingar með æxli sem tjá PD-L1 og heildar jákvæð einkunn þeirra er 10 eða hærri. Merck er um þessar mundir að reyna að breikka merkið sitt til að taka til meðferðar á TNBC sjúklingum sem eru í áhættuhópi á fyrstu stigum, sameina krabbameinslyfjameðferð í nýtilkominni meðferð og nota það sem eitt lyf við viðbótarmeðferð eftir aðgerð. Bandaríska matvælastofnunin hefur ákveðið aðgerðardagsetningu fyrir samþykki þessarar vísbendingar til 29. mars.

Merck benti á að KEYNOTE-522 rannsóknin náði einum af tvöföldum aðal klínískum endapunktum pCR. Roy Baynes, yfirmaður klínískrar þróunar hjá fyrirtækinu, sagði: „Þó að fyrirtækið sé vonsvikið með niðurstöður fundarins í dag, teljum við að Keytruda geti hjálpað til við að koma til móts við ó uppfylltar læknisþarfir þessara sjúklinga. KEYNOTE-522 niðurstöður Merck eru' fullar sjálfstrausts' þar með talið hlutfall pCR og' hvetjandi' bráðabirgða EFS gögn og mun halda áfram að vinna með bandaríska FDA til að fara yfir umsókn okkar."

Reyndar, áður en atkvæðagreiðslan fór fram, hafði Dr. Richard Pazdur, forstöðumaður bandarísku FDA krabbameinslækningamiðstöðvarinnar, sem leiddi ráðgjafarhópinn, persónulega varað Merck við því fyrirtækið vonar í grundvallaratriðum og giskar á að KEYNOTE-522 rannsóknin muni tölfræðilega sanna er jákvætt, svo settu flýtimeðferð fyrir gögnin. Gagnrýnandinn sagði: „Matvælastofnun Bandaríkjanna hefur ítrekað lýst yfir áhyggjum af hönnun og niðurstöðum KEYNOTE-522 prufunnar til Merck og letur að senda þessa markaðsumsókn.“ Og á fundi árið 2016 sagði stofnunin: „Tillaga 15% hækkun hlutfallstölva gæti ekki verið nægjanleg til að spá fyrir um batnandi langtímahorfur hjá sjúklingum með snemma TNBC."

Jafnvel talsmenn neytenda í sérfræðingahópnum kusu" ekki standast" og ákváðu að bíða eftir fleiri rannsóknarniðurstöðum vegna þess að þeir tóku eftir því að meðferðin er mjög eitruð fyrir sjúklinga en ávinningur hennar er enn óviss. Þeir vita samt ekki' vita ekki hvað þeir vonast með sanngirni.

Fulltrúi sjúklinga, Natalie Portis, sagði: „Þótt bandaríska FDA hafi sagt að við munum bíða eftir að samþykki ljúki, þá er ég svolítið ringlaður af hverju við verðum að flýta okkur svona mikið.“ Skoðun sumra pallborðsmeistaranna er sú að þeir þurfi að sjá" Góð sönnunargögn" af lifunarávinningi, ekki spám frá Merck.

Þessi atkvæðagreiðsla var ótrúlegur fundur að mörgu leyti. ODAC mun venjulega greiða atkvæði upp og niður um lyf - venjulega með fúsum stuðningi eftirlitsaðila með lyfjum til að gefa grænt ljós - frekar en að biðja lyfjafyrirtæki um að bíða einfaldlega eftir þroskaðri gögnum. Þessi atkvæðagreiðsla forðaðist einnig spurningu hvers vegna Merck ákvað að flýta fyrir samþykkisferlinu, jafnvel þó að FDA benti greinilega á að þeir stefndu í ranga átt.

Kannski hefur Merck vanist því að vinna með Keytruda / krabbameinslyfjameðferð sinni, svo veldu fljótt áfram og hlakka til fyrri reynslu til að hjálpa þeim að samþykkja samþykki. Þvert á móti, þegar brottfluttur fyrrum öldungadeildarstjóri þeirra (CSO) Roger Perlmutter og starfslok forstjórans Ken Frazier mistókst hratt samþykki. Atvikið virtist merkja truflandi merki um að helsta lyfjafyrirtæki&# 39 í heiminum standi einnig frammi fyrir ruglingi.

Reyndar lagði Merck fram þessa umsókn í maí 2020, mun fyrr en starfslok Dr. Palmut nýlega. Merck sagði:" Ástæðan fyrir því að við lögðum fram þessa umsókn er sú að gífurlegum þörfum þessa sjúklingahóps hefur ekki verið mætt og vegna þess að við og aðrir sérfræðingar á þessu sviði trúum staðfastlega á mátt gagna."