Sameining krabbameinslyfja: Að hindra upptöku amínósýra getur svelt krabbameinsfrumur til dauða

Eitt af lykilmerkjum krabbameins, þ.e. breytt efnaskipti, skiptir sköpum fyrir meingerð krabbameins og meðferðarþol. Öflugt umbrot glútamíns er eitt af frumuferlunum sem stjórna æxlisþróun og svörun við meðferð í ýmsum æxlum, þar með talið sortuæxli og brjóstakrabbameini. Meðal undirliggjandi aðferða aukinnar glútamín umbrots í æxlum er glútamín flutnings miðlað upptöku glútamíns aukið, þar sem SLC1A5 (einnig þekkt sem ASCT2) sýnir mikil áhrif.

Byggt á þessu leiddi prófessor Ze' ev A Ronai frá krabbameinsmiðstöð Sanford Burnham Perbys læknisfræðilegu uppgötvunarstofnunar teymi til að framkvæma myndræna skimun til að bera kennsl á litlar sameindir sem geta komið í veg fyrir að SLC1A5 staðsetji sig í plasmahimnunni án þess að hafa áhrif á lögun klefans. Níu af 7.000 litlum sameindum voru valdar sem samsvarandi hlutir, þar af (IMD-0354) var gjaldgengur fyrir nánara ítarlegt virknimat. Rannsóknarniðurstöðurnar voru birtar á netinu í" Molecular Cancer Therapeutics" með titlinum" Identification and Characterization of IMD-0354 as a Glutamine Carrier Protein Inhibitor in Melanoma" ;.

Vísindamenn komust að því að IMD-0354 er áhrifaríkur glútamín frásogshemill sem getur náð viðvarandi lágu magni glútamíns innan frumu. Á sama tíma og hamla upptöku glútamíns, dempaði IMD-0354 mTOR boð, hamlaði 2D og 3D vöxt sortuæxlisfrumna og framkallaði frumu hringrásarstöðvun, autophagy og apoptosis. Samanborið við ómyndaðar frumur kom fram marktæk áhrif IMD-0354 í mismunandi frumulínum sem fengust frá æxlum.

Frekari RNAseq greining staðfesti að IMD-0354 hafði áhrif á útbrotin próteinsvörun, frumu hringrás og DNA skemmdir. Samsetning IMD-0354 og GLS1 eða LDHA hemils getur aukið dauða sortuæxlisfrumna. In vivo hamlaði IMD-0354 vexti sortuæxla í xenograft líkani.

Í stuttu máli benti rannsóknarhópurinn á lítinn sameindalyfjaframbjóðanda að nafni IMD-0354, sem hamlar upptöku krabbameinsfrumna af glútamíni með því að miða á glútamínflutninginn SLC1A5 og hindra mikilvæga orkugjafa krabbameinsfrumna. Svo að hægt sé á vexti krabbameinsfrumna. Þess vegna er búist við að IMD-0354 verði notað til að meðhöndla margar mismunandi tegundir krabbameins.