Amgen Lumakras hefur sterka virkni við meðferð KRAS G12C stökkbreyttra lungnakrabbameins

Amgen tilkynnti nýlega á ársfundi American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2021 að markvissa krabbameinslyfjalyfið Lumakras (sotorasib) til meðferðar á KRAS G12C stökkbreytandi jákvæðum fastum æxlum í 2. stigs CodeBreaK 100 rannsókn á lungnakrabbameini sem ekki er smáfrumu. (NSCLC) Gögn um heildarlifun (OS), gögn um eftirgjöf, gögn undirhóps og lífmerkjagreiningar árgangsins.

Þessar upplýsingar koma frá 124 metnum sjúklingum, flestir (81%) hafa áður fengið krabbameinslyfjameðferð með platínu og PD-1 / PD-L1 ónæmismeðferð. Frá og með gagnamagninu (15. mars 2021) var miðgildi eftirfylgni 15,3 mánuðir og miðgildi heildarlifun (OS) var 12,5 mánuðir. Markmiðssvörunartíðni (ORR) var 37,1%, lengd svörunar (DOR) var 11,1 mánuð og sjúkdómsstjórnunarhlutfall (DCR) var 80,6%. Alls náðu 4 sjúklingar fullkominni eftirgjöf (CR) og 42 sjúklingar fengu hlutafælni (PR).

Rannsóknargreining sýndi að stöðug viðbrögð við æxlum við Lumakras sáust í röð undirmerki lífmerkja, þar á meðal undirhóps sjúklinga sem voru lagskiptir eftir upphafsgildisstigi PD-L1 og undirhóps sjúklinga með STK11 stökkbreytingar. Í undirhópi sjúklinga sem lagskipt var eftir upphafs PD-L1 tjáningu (n=86) sáust svörun og rýrnun æxla í öllum upphafsgildisstigum PD-L1 og eftirgjöf hlutfalls PD-L1 neikvæða hópsins var 48 % (TPS< 1%).="" bætt="" virkni="" lumakras="" kom="" fram="" í="" stk11="" stökkbreyttu="" hópi="" villtra="" gerða="" keap1="" (n="22)." miðgildi="" lifunar="" án="" versnunar="" var="" 11,0="" mánuðir="" og="" miðgildi="" os="" var="" 15,3="">

Ofangreind gögn hafa verið birt í" New England Journal of Medicine" á sama tíma. Fyrsti höfundur greinarinnar, Dr. Ferdinandos Skoulidis, lektor í krabbameini í brjósti / höfði og hálsi við háskólann í Texas, Anderson Cancer Center, sagði:" Lumakras er fyrsti KRASG12C hemillinn sem sýnir heildar lifunarávinning. Þessi gögn tákna KRAS G12C. Mikil framfarir fyrir stökkbreytt NSCLC. Í þessu tilfelli er virkni staðlaðra umönnunaráætlana ekki eins góð. KRAS hefur alltaf verið eitt mest krefjandi lækningamarkmið krabbameinsrannsókna og þessar breytingar í reynd leiða til þeirra sem ekki hefur áður verið skotið á. Fær von til sjúklinga með KRAS G12C stökkbreytingar á meðferðarúrræðum."

Lumakras er KRASG12C hemill sem var samþykktur af bandaríska FDA 28. maí á þessu ári til meðferðar á KRAS G12C stökkbreytingum, staðbundnum eða meinvörpum bólgueyðandi lyfjum sem áður hafa fengið að minnsta kosti eina kerfismeðferð og FDA-viðurkenndar prófunaraðferðir. Fullorðnir sjúklingar með smáfrumukrabbamein í lungum (NSCLC).

Þess má geta að Lumakras er fyrsta KRAS miðaða meðferðin sem samþykkt hefur verið eftir næstum 40 ára rannsókn. Það er fyrsta og eina skotmarkið sem samþykkt er til meðferðar á staðbundnum eða meinvörpum NSCLC sjúklingum með KRAS G12C stökkbreytingar. Til meðferðar. Það eru 2,2 milljónir nýgreindra lungnakrabbameinstilfella á heimsvísu á hverju ári og NSCLC er um það bil 84%. KRAS stökkbreytingar eru um 25% af NSCLC stökkbreytingum; þar á meðal, KRAS G12C er ein algengasta stökkbreytingin í NSCLC, og er nú orðin" lyfjanleg" skotmark. Í Bandaríkjunum bera um það bil 13% NSCLC sjúklinga sem ekki eru flöguþekjurnar KRAS G12C stökkbreytinguna.

Virka lyfjaefnið í Lumakras er sotorasib, sem er fyrsti KRAS G12C hemillinn sem kemur í klíníska þróun. Í byrjun desember 2020 veitti bandaríska FDA FDA sotorasib Breakthrough Drug Qualification (BTD) og rauntíma krabbameinsskoðunarréttindi (RTOR). Í lok janúar 2021 hlaut sotorasib viðurkenningu fyrir byltingarmeðferð af Center for Drug Evaluation (CDE) frá National Medical Products Administration (NMPA) í Kína. Þetta er í fyrsta skipti sem Amgen leggur fram" byltingarmeðferðarlyf" vottunarumsókn í Kína, og það er líka fyrsta" byltingarmeðferðarlyfið" vottunarumsókn þar sem það náði stefnumótandi samstarfi við BeiGene.

sotorasib (AMG510) efnafræðileg uppbygging

KRAS G12C er algengasta KRAS stökkbreytingin í NSCLC. Í Bandaríkjunum eru um 13% NSCLC nýrnahettukrabbameinssjúklinga með KRAS G12C stökkbreytingar og um 25.000 nýir sjúklingar eru greindir sem NSCLC með KRAS G12C stökkbreytingum á hverju ári. Hjá sjúklingum með KRAS G12C stökkbreytt NSCLC sem hafa mistekist fyrstu meðferð, eru meðferðarúrræði mjög takmörkuð og mjög miklar læknisþarfir eru ekki uppfylltar. Hjá annarri línu KRAS G12C stökkbreyttum NSCLC sjúklingum eru núverandi meðferðaráhrif ekki tilvalin, eftirgjöf er 9-18% og miðgildi lifun án versnunar (PFS) er aðeins um það bil 4 mánuðir.

KRAS er eitt fyrsta krabbameinsvaldið sem uppgötvaðist. Stökkbreytingar þess eru til staðar í um það bil fjórðungi æxla hjá mönnum. Það er eitt skýrasta markmiðið á sviði þróun krabbameinslyfja. Því miður, þrátt fyrir vænlegar horfur, hefur KRAS næstum ekki getað sigrað í langan tíma. Þetta er vegna þess að próteinið er hlutlaus, næstum kúlulaga uppbygging án augljósra bindisvæða, og það er erfitt að mynda markvissan bindistað. Og hindra virka efnasambandið. Þetta gerir KRAS einnig að samheiti yfir" ófær um að lyfja" markmið á sviði rannsókna og þróunar krabbameinslyfja.

Sotorasib (AMG 510) er einn af fyrstu litlu sameindahindrunum sem tókst með góðum árangri á KRAS og fór í klíníska þróun hjá mönnum. Það getur miðað á KRAS próteinið sem ber G12C stökkbreytinguna. Sotorasib hamlar sérstaklega og óafturkræft fjölgun virkni þess með því að læsa G12C stökkbreyttu KRAS próteini í óvirku landsframleiðslu bindandi ástandi.

Með því að þróa sotorasib hefur Amgen ráðist í eina alvarlegustu áskorun krabbameinsrannsókna á síðustu 40 árum. Sotorasib er fyrsti KRASG12C hemillinn sem kemur inn á heilsugæslustöðina. Sem stendur er CodeBreaK, umfangsmesta klíníska verkefnið, verið að skoða í 10 lyfjasamsetningum í 4 heimsálfum um allan heim. Á rúmum 2 árum hefur CodeBreaK verkefnið einnig komið á fót ítarlegustu klínísku gagnasettinu og gert rannsóknir á meira en 800 sjúklingum með 13 tegundir æxla.