Fyrsti ATR-hemill Merck Berzosertib + Topotecan sönnun á hugmynd 2. stigs rannsókn sýndi sterkan árangur!

Merck Serono (EMD Serono) tilkynnti nýlega lykil klínískar framfarir markvissrar krabbameinslyfja berzosertib (M6620), sem er fyrsta flokks, öflugt, sértækt ataxia telangiectasia og Rad3-tengt prótein (ATR) hemill, ATR er aðal virkjandi afbrigðissvörunar. Berzosertib getur lokað á ATR virkni í krabbameinsfrumum til að koma í veg fyrir að krabbameinsfrumur lagfæri DNA skemmdir af völdum krabbameinslyfjameðferðar og þar með framkallað krabbameinsfrumudauða, æxlishvarf og aukið áhrif krabbameinslyfjameðferðar.

Berzosertib, áður þekkt sem VX-970, var með leyfi frá Merck frá Vertex Pharmaceuticals árið 2017. Þetta lyf er leiðandi eign Merck's DNA skaða svörunar (DDR) hemlaverkefnis og einn fullkomnasti ATR hemillinn í klínískri þróun krabbameinslækninga í iðnaðurinn. Einn. Sem hluti af nýju DDRiver klínísku tilraunaverkefninu er Merck að rannsaka DDR hemla sem miða á boðleiðir í meira en 10 klínískum rannsóknum á mismunandi tegundum æxla.

Lyfjameðferð eyðileggur DNA krabbameinsfrumna, veldur frumudauða og minnkar æxli. En með tímanum getur lyfjameðferð mistekist hjá sumum sjúklingum. Þetta er að hluta til vegna árangursríkrar viðgerðaraðferðar DNA skaða sem æxlisfrumur nota. Með efnafræðilegri skimun komust vísindamennirnir að því að hömlun ATR (aðal virkjunar afritunarálags) og hömlun tópóísómerasa I (TOP1, ríbensímið sem hindrar óstöðugleika erfðamengis) er að finna í smáfrumukrabbameini (SCLC). Samverkandi frumudrepandi eituráhrif.

Sameindabygging berzosertibs (mynd uppspretta: medchemexpress.com)

Samkvæmt tilkynningunni staðfestu niðurstöður rannsóknar á II. Stigs sönnun fyrir hugmynd (NCT02487095) sem National Cancer Institute (NCI) gerði og birtar í alþjóðlegu læknatímaritinu Cancer Cell (NCT02487095) að berzosertib (ATR hömlun) lyf ) ásamt krabbameinslyfjameðferð topotecan (TOP1 hemli) við meðferð sjúklinga með endurtekin smáfrumukrabbamein í lungum (SCLC) hefur marktæk áhrif, með hlutlæg svörunarhlutfall (ORR) sem er 36% (n=9/25), og nær aðal endapunktur verkunar. Sérstaklega, meðal platínuþolinna sjúklinga sem eru í eftirgjöf, sýna flestir sjúklingar varanlega eftirgjöf en platínuþolnir sjúklingar deyja venjulega innan nokkurra vikna eftir bakslag.

Topotecan er TOP1 hemill, venjuleg krabbameinslyfjameðferð fyrir annarri línu meðferð við smáfrumukrabbameini og tengist lágu svörunartíðni, sérstaklega í platínuþolnum sjúkdómum. Niðurstöður NCI rannsóknarinnar varpa ljósi á varnarleysi SCLC æxla gagnvart ATR hömlun vegna mikils afritunarálags, auk möguleika berzosertibs og tópótecans til að bæta virkni tópótecans hjá krabbameinslyfjþolnum sjúklingum. Þessar upplýsingar eru byggðar á niðurstöðum rannsóknar áfanga I sem birtar voru fyrr í þessari sönnun á hugmyndinni og þessar niðurstöður benda einnig til þess að samsetning berzosertibs og tópótecans hafi mögulegan ávinning fyrir platínuþolna SCLC sjúklinga.

NCI er einnig að gera aðra fasa II rannsókn (NCT03896503) til að meta samsetningaráætlun berzosertibs + tópótecans og eins lyfs meðferð tópótecans til meðferðar við endurteknum smáfrumukrabbameini í lungum. Þetta er sem stendur það eina sem framkvæmt er hjá þessum sjúklingahópi. Slembiraðað samanburðarrannsókn á samsettum lyfjum. Að auki hóf Merck Serono einnig alþjóðlega, opna, stigs II stigs rannsókn (DDRiver SCLC 250) til að meta frekar virkni berzosertibs + tópótecans við meðferð á endurteknum platínóþolnum smáfrumukrabbameini í lungum. , fyrsta tilvikið Sjúklingurinn hefur verið með í rannsókninni. Tilraunaáætlunin nær til um 80 sjúklinga á um 41 rannsóknarsvæði í Asíu, Evrópu og Norður-Ameríku.

Þessar niðurstöður eru til viðbótar niðurstöðum opinnar, slembiraðaðrar II. Stigs rannsóknar (NCI siðareglur 9944) styrktar af NCI, þar sem lagt var mat á verkun berzosertibs ásamt gemcitabine og gemcitabine eingöngu við meðferð á bakslagi, platínuþolnu hágæða krabbamein í eggjastokkum. Niðurstöður rannsóknarinnar voru birtar í The Lancet Oncology árið 2020. Þessi rannsókn var gerð með sérstökum samvinnusamningi um rannsóknir og þróun (CRADA) milli NCI og Merck. Það er fyrsta slembiraðaða rannsóknin á ATR-hemlum fyrir hvaða tegund æxla sem er. Niðurstöðurnar sýna að í þessu meðferðarumhverfi hefur viðbót berzosertibs við gemcítabín ávinning meðferðarinnar felur í sér bætta lifun án versnunar (PFS).

Aðalrannsakandi rannsóknarinnar NCI proof-of-concept II og NCI rannsakandinn Anish Thomas, læknir, sagði:" smáfrumukrabbamein í taugakvilla (SCNC), þar með talin smáfrumukrabbamein í lungum (SCLC), hefur slæmar horfur og er meiriháttar klínísk áskorun. Í þessari rannsókn sýndi samsett meðferð með berzosertibi og tópótecani hærri remission hlutfall en búist var við og varanleg eftirgjöf hjá platínuþolnum SCLC sjúklingum og benti á áhrif þessarar samsettrar meðferðar á sjúklinga með þessa tegund af eldföstu krabbameini."

Danny Bar-Zohar, alþjóðlegur yfirmaður Merck Serono, sagði:" Við erum hvött af þessum lofandi árangri. Sem hluti af leiðandi stöðu okkar í rannsóknum á DNA skaða svörun erum við fús til að taka frekari skref í hugsanlegri skráningarrannsókn til meðferðar á SCLC. Rannsakaðu berzosertib."