Bandaríska FDA samþykkir nýja kynslóð af PI3Kδ hemli / nýjum CD20 einstofna mótefnasamsetningu (umbralisib + Ukoniq)!

TG Therapeutics er líflyfjafyrirtæki sem tileinkar sér þróun nýstárlegra meðferða við sjúkdómum sem tengjast B frumum. Nýlega tilkynnti fyrirtækið að bandaríska matvæla- og lyfjaeftirlitið (FDA) hafi samþykkt umsókn um líffræðileg leyfi (BLA) fyrir ublituximab, ásamt Ukoniq (bumbralisi) (U2 prógrammi), til meðferðar við langvarandi eitilfrumuhvítblæði (CLL) og litlu frumur Sjúklingar með eitilæxli (SLL). Matvælastofnunin hefur tilnefnt" lög um gjöld fyrir lyfseðilsskyld lyf" (PDUFA) miðadagur þann 25. mars 2022. Matvælastofnunin tilkynnti einnig fyrirtækinu að það ætlar nú ekki að boða til ráðgjafarnefndar til að ræða þessa umsókn.

Ef það er samþykkt mun U2 meðferðin bjóða upp á nýja, krabbameinslyfjalausa meðferðaráætlun fyrir sjúklinga með CLL / SLL sem eru með endurkomu / eldföst (meðhöndluð) og hafa ekki áður fengið meðferð (upphafsmeðferð) og áður fengið meðferð. Í U2 samskiptareglunum er ublituximab nýtt glycoengineered and-CD20 einstofna mótefni sem miðar að einstökum epitope CD20 mótefnavaka á þroskaða B eitilfrumur. Ukoniq er inntöku, ný-kynslóð PI3Kδ hemill til inntöku einu sinni á dag, sem hamlar CK1-ε á einstakan hátt, sem getur leyft honum að vinna bug á sumum þolvanda sem tengjast fyrstu kynslóð PI3Kδ hemilsins.

Í febrúar 2021 fékk Ukoniq (umbralisib, 200 mg töflur) flýtimeðferð frá bandaríska FDA fyrir meðferð: (1) Sjúklingar sem hafa fengið að minnsta kosti eina tegund af endurkomu eða eldföstum jaðaræxlisæxli (MZL) byggt á and-CD20 meðferðaráætlun (2) Fullorðnir sjúklingar með endurkomið eða eldföst eggbús eitilæxli (FL) sem hafa fengið að minnsta kosti 3 almennar meðferðir. Hvað varðar lyf er ráðlagður skammtur af Ukoniq 800 mg (4 töflur), tekinn einu sinni á dag til inntöku með mat.

Þess má geta að Ukoniq er fyrsti og eini fosfínósíð-3-kínasinn δ (PI3K-δ) og kaseínkínasi 1 til inntöku einu sinni á sólarhring sem samþykktur er til meðferðar á endurkomnu / eldföstu MZL og FL. -ε (CK1-ε) tvískiptur hemill.

U2 BLA byggir á jákvæðum niðurstöðum alþjóðlegrar áfanga III UNITY-CLL prufu. Rannsóknin var gerð á sjúklingum með áður ómeðhöndlaðan (upphafsmeðferð) og endurkomið / eldföst (meðhöndlað) langvarandi eitilfrumuhvítblæði (CLL). Það metið virkni og öryggi U2 meðferðarinnar og borið saman við obinutuzumab + klórambúsíl. Samanburðurinn var gerður á O ({4}} Chl). Réttarhöldin voru gerð í samræmi við SPA-samninginn sem gerður var við FDA.

Ítarleg gögn rannsóknarinnar voru tilkynnt á ársfundi American Society of Hematology (ASH) í desember 2020. Niðurstöðurnar sýndu að rannsóknin náði aðal endapunktinum: Samkvæmt mati óháðu endurskoðunarnefndarinnar (IRC) var miðgildi eftirfylgni af 36,7 mánuðum, samanborið við O + Chl meðferðarhópinn, hafði U2 meðferðarhópurinn tölfræðilega marktæka framfaralausa lifun (PFS) Marktækan bata í marktækni (miðgildi PFS: 31,9 mánuðir samanborið við 17,9 mánuði; HR=0,546; p<>

Sérstaklega er vert að geta þess að bæting á PFS í U2 meðferðinni samanborið við O + Chl meðferðina var stöðug í öllum undirhópum sem prófaðir voru, þar á meðal nýmeðhöndluðum sjúklingum (miðgildi PFS: 38,5 mánuðir samanborið við 26,1 mánuði, HR=0,482 ) Og sjúklingar með endurkomu / eldföst (miðgildi PFS: 19,5 mánuðir á móti 12,9 mánuðum, HR=0,601).

Að auki var heildarsvörunarhlutfall (ORR) U2 hópsins marktækt hærra en O + Chl hópsins (ORR: 83,3% á móti 68,7%; p< 0,001).="" hvað="" varðar="" öryggi="" fyrir="" u2="" hópinn,="" þegar="" miðgildi="" útsetningartímabilsins="" er="" 21="" mánuður,="" er="" alvarleiki="" flestra="" aukaverkana="" (ae)="" stig="" 1="" eða="" 2,="" og="" það="" er="" tiltölulega="" á="" milli="" jafnvægis="" nýlega="" og="" meðhöndlaðra="">

Langvarandi eitilfrumuhvítblæði (CLL) er algengasta tegund hvítblæðis hjá fullorðnum. Áætlað er að árið 2020 muni 45.000 ný tilfelli af CLL greinast um allan heim. Þrátt fyrir að einkenni og einkenni CLL geti horfið um tíma eftir upphafsmeðferð er sjúkdómurinn talinn ólæknandi og margir sjúklingar þurfa viðbótarmeðferð vegna endurkomu illkynja frumna.

Ublituximab er ný tegund af glýkóngerðuðu and-CD20 einstofna mótefni sem miðar að einstökum epitope af CD20 mótefnavaka á þroskuðum B eitilfrumum. Þessi þekja er frábrugðin mörgum CD20 einstofna mótefnum sem nú eru á markaði, þar á meðal ofatumumab, ocrelizumab / rituximab, obinutuzumab (GA101). Sem stendur er ublituximab í 3. stigs klínískri þróun til meðferðar á CLL og MS.

Umbralisib er tvíverkandi hemill PI3Kδ og CK-1ε, sem getur leyft því að vinna bug á sumum þolmálum sem tengjast fyrstu kynslóð PI3Kδ hemla. Fosfatidýlínósítól-3 kínasi (PI3K) er flokkur ensíma sem taka þátt í fjölgun og lifun frumna, aðgreining frumna, flutning innan frumna og ónæmi og önnur frumuaðgerðir. PI3K hefur fjórar undirgerðir (α, β, δ og γ), þar á meðal δ undirgerðin er sterklega tjáð í frumum af blóðmyndandi uppruna og er oft tengd eitilæxli sem tengjast B-frumum.

Umbrasib hefur nanomolar styrk fyrir delta undirtegund PI3K og hefur mikla sértækni fyrir alfa, beta og gamma undirgerðir. Umbralisib hindrar einnig kaseínkínasa 1-ε (CK1-ε) á einstakan hátt, sem getur haft bein krabbameinsáhrif, og getur einnig breytt T frumuvirkni sem tengist ónæmiskerfðri aukaverkunum sem komu fram í fyrri PI3K hemlum.

Núverandi viðurkenndir PI3Kδ hemlar eru skyldir sjálfsofnæmistengdum eiturverkunum, svo sem eituráhrif á lifur, eituráhrif á lungu og ristilbólga. Í samanburði við viðurkennda PI3K hemla getur sérstakur munur umbralisibs, einstök hamlandi áhrif þess á CK1-ε og einstök og einkaleyfisleg efnafræðileg uppbygging þess haft mismunandi eiginleika í PI3K hemlaraflokknum.