Ayvakyt (avapritinib) var samþykkt af Evrópusambandinu og fór í forgangsrýni í Kína!

Samstarfsaðili CStone&# 39, Blueprint Medicines, er nákvæmnisfyrirtæki sem einbeitir sér að erfðafræðilega skilgreindu krabbameini, sjaldgæfum sjúkdómum og ónæmismeðferð við krabbameini. Nýlega tilkynntu Blueprint Medicines að framkvæmdastjórn Evrópusambandsins (EB) hafi veitt skilyrt markaðsleyfi fyrir markvissa krabbameinslyfjalyfinu Ayvakyt (avapritinib) sem einlyfjameðferð til meðferðar á erfðaefni vaxtarþáttarviðtaka alfa (PDGFRA) genum Fullorðnir sjúklingar með óaðgeranlegar eða meinvörp í meltingarvegi (GIST) með D842V stökkbreytingu.

Þess má geta að Ayvakyt er fyrsta markvissa meðferðin í Evrópusambandinu fyrir GIST sjúklinga með PDGFRA D842V stökkbreytingu. Virka lyfjaefnið í Ayvakyt er avapritinib, kínasahemill sem hefur verið samþykktur af bandaríska FDA í janúar á þessu ári undir vörumerkinu Ayvakit til meðferðar á óaðgeranlegum stökkbreytingum í exon 18 PDGFRA gensins (þar með talið PDGFRA D842V stökkbreyting) sjúklingar með kynferðislegt eða meinvörp GIST. Þess má geta að avapritinib er fyrsta nákvæmnismeðferðin sem samþykkt er fyrir GIST og fyrsta lyfið með mikla virkni gegn GIST með stökkbreytingu í exon 18 af PDGFRA geninu. Um miðjan maí á þessu ári var afapritinib' meðferð við GIST hafnað af FDA.

Í júní 2018 náði CStone Pharmaceuticals einkaréttarsamstarfi og leyfisveitingar við Blueprint Medicines og fékk þróunar- og markaðsréttindi þriggja lyfjaframbjóðenda, þar á meðal avapritinib í Stór-Kína (meginlandi, Hong Kong, Macau, Taívan). Í mars á þessu ári tilkynnti CStone Pharmaceuticals að lögð yrði fram ný lyfjaskráningarumsókn fyrir avapritinib í Taívan, Kína.

Í apríl á þessu ári tilkynnti CStone Pharmaceuticals að Læknaeftirlitið (NMPA) muni taka við umsóknum um nýja lyfið avapritinib og ná yfir 2 ábendingar, það er: (1) Til meðferðar hjá sjúklingum sem bera alfa með vaxtarþáttarviðtaka frá blóðflögu ( PDGFRA) Fullorðnir sjúklingar með ógreinanlegan eða meinvörp GIST með stökkbreytingar í exon 18 (þ.mt PDGFRA D842V stökkbreyting); (2) Fullorðnir sjúklingar með GIST í fjórðu línu sem er óaðfinnanlegur eða meinvörpum. Í júlí á þessu ári fékk avapritinib forgangsrýni frá NMPA.

GIST (mynd uppspretta: southfloridasurgicaloncology.com)

Samþykki ESB byggir á gögnum um verkun úr klínísku rannsókninni í stigi I NAVIGATOR og öryggisniðurstöðum úr rannsóknum á NAVIGATOR og III. Stigi VOYAGER. Gögn sýna að hjá sjúklingum með PDGFRA D842V stökkbreytt GIST sem áður hafa fengið eða ekki fengið meðferð, hefur meðferð með avapritinib sýnt djúpa og varanlega klíníska svörun. Hjá 38 sjúklingum með PDGFRA D842V stökkbreyttan GIST var upphafsskammtur 300 mg eða 400 mg einu sinni á dag, heildarsvörunarhlutfall (ORR) meðferðar með Ayvakyt var 95% (95CI: 82,3-99,4) og heildar svörunarhlutfall (CR) var 13% Miðgildi svörunartíma (DOR) var 22,1 mánuður (95% öryggisbil: 14,1-ómetanlegt), miðgildi lifunar án versnunar var 24 mánuðir og miðgildi heildarlifun (OS) hafði enn ekki verið náð. Þessi verkunargögn voru tilkynnt á ESMO ráðstefnunni í þessum mánuði. Í klínískum rannsóknum voru algengustu aukaverkanirnar (≥20%) ógleði, þreyta, blóðleysi, bjúgur í periorbitum, bjúgur í andliti, ofsakláði, niðurgangur, uppköst, útlægur bjúgur, aukin tár, minni matarlyst og minni hindrun.

GIST er genastýrt meltingarfærasarkmein og PDGFRA D842V stökkbreyting þess er tengd sjaldgæfum undirhópi sjúklinga. Afturskyggn rannsókn á PDGFRA D842V stökkbreyttum GIST sjúklingum sýndi að ORR meðferð með imatinibi (imatinib, hefðbundin fyrsta línu GIST meðferð) var 0%. Leiðbeiningar ESMO mæla með að greining á stökkbreytingum sé tekin sem venjuleg venja við GIST greiningu.

Sebastian Bauer, rannsakandi NAVIGATOR rannsóknarinnar og krabbameinslæknir við Essenside Cancer Center, sagði: „Sögulega hefur engin meðferð gefið sjúklingum með PDGFRA D842V stökkbreyttan GIST von. Ayvakyt er fyrir GIST sjúklinga með þessa stökkbreytingu. Rannsóknin á NAVIGATOR staðfesti að næstum allir sjúklingar með PDGFRA D842V stökkbreyttan GIST hafa dregið úr æxlum og klínískum svörum sem eru langvarandi. Þessir sjúklingar hafa lengri líftíma en búist var við miðað við sögulegar niðurstöður. Og flestir sjúklingar þola vel aukaverkanir. Með þessu samþykki er stökkbreytingarprófun fyrir fyrstu línu meðferð mikilvægari en nokkru sinni fyrr, svo að sjúklingar með PDGFRA D842V stökkbreytt GIST geti hafið meðferð með AYVAKYT, sem er meðferð Eina árangursríka aðferðin fyrir æxlisgerðina."

Avapritinib getur hamlað KIT og PDGFRA stökkbreyttum kínösum með sértækum og sterkum hætti. Lyfið er tegund I hemill sem er hannaður til að miða við virka kínasa sköpulag; allir krabbameinsvaldandi kínasar gefa merki um þessa myndun. Sýnt hefur verið fram á að Avapritinib hefur margs konar hamlandi áhrif á KIST- og PDGFRA-stökkbreytingar sem tengjast GIST, þar með talið sterk virkni gegn virkjunar lykkjubreytingum sem tengjast ónæmi fyrir núgildandi meðferðum.

Samanborið við viðurkennda fjölkínasa hemla er avapritinib marktækt sértækara fyrir KIT og PDGFRA en aðra kínasa. Að auki er avapritinib sérhannað til að bindast og hamla sértækt D816 stökkbreytingarsettinu, sem er algengur sjúkdómsvaldur hjá um það bil 95% sjúklinga með altæka mastocytosis (SM). Forklínískar rannsóknir hafa sýnt að avapritinib getur hamlað KIT D816V með virkni undir nanómólum og hefur lágmarks virkni utan markhóps.

Auk GIST eru Blueprint Medicines einnig að þróa avapritinib til meðferðar við háþróaðan SM, óvirkan og reykjaðan SM. Áður hefur FDA veitt avapritinib byltingarkennd lyf til að meðhöndla tvær ábendingar: (1) meðferð á ógreinanlegum og meinvörpum GIST sem bera PDGFRα D842V stökkbreytingu; (2) meðferð á háþróaðri SM, þ.mt árásargjarn SM (ASM), undirgerðir eins og SM (SM-AHN) og mastfrumuhvítblæði (MCL) með skyldum blóðfrumuæxlum.