Bristol-Myers Squibb JAK2 hemill Inrebic samþykktur af ESB

Bristol-Myers Squibb (BMS) tilkynnti nýverið að framkvæmdastjórn Evrópusambandsins (EB) hafi veitt fullt markaðsleyfi fyrir Inrebic (fedratinib), mjög sértækan JAK2 hemil við frumum mergbólgu og fjölblöðruhimnu vera Post-myelofibrosis, frumum blóðflagnafæð, fullorðnum sjúklingum með mergbólgu meðferð við sjúkdómstengdri milta (stækkun milta) eða einkennum, þar með talið sjúklingum sem ekki hafa fengið JAK hemla (JAK hemla sjúklinga) og sjúklingum sem hafa verið meðhöndlaðir með ruxolitinib (Jakavi / Jakafi, ruxotinib, Novartis / Incyte til inntöku JAK1 / JAK2 hemlar) (sjúklingar meðhöndlaðir með JAK hemlum).

Þess má geta að Inrebic er fyrsta nýja meðferðin við mergbólgu í Evrópu á undanförnum 10 árum, og hún verður einnig fyrsta beinmergstrefjan sem hefur mistekist meðferð með ruxolitinib, þolir ruxolitinib eða er upphaflega meðhöndluð með JAK hemlum. Munnmeðferð einu sinni á dag sem dregur verulega úr magni milta og byrði einkenna hjá sjúklingum með formgerð. Undanfarin tíu ár hefur ruxolitinib ekki verið notað til meðferðar á sjúklingum með langt gengna mergbólgu. Þessi sjaldgæfi beinmergs sjúkdómur einkennist af slappleika og miltaaðgerð.

Inrebic var keypt af kaupum Bristol-Myers Squibb&# 39 á US $ 74 milljarða á Xinji. Í ágúst 2019 var Inrebic samþykkt af bandaríska matvælastofnuninni til notkunar í miðlungs áhættu-2 og mikilli áhættu (millistig-2 / mikil áhætta) grunn- eða efri (post-polycythemia eða post-essential thrombocythemia) beinmerg Meðferð hjá fullorðnum sjúklingar með vefjabólgu. Inrebic var samþykkt með forgangsrannsóknarferli FDA&# 39 og var áður veitt tilnefning fyrir munaðarlaus lyf. Að auki hefur Inrebic einnig verið samþykkt af Kanada.

Myelofibrosis er alvarlegur beinmergs sjúkdómur sem eyðileggur eðlilega blóðfrumuframleiðslu líkamans. Þetta samþykki gerir Inrebic að fyrsta nýja lyfinu við mergbólgu sem samþykkt hefur verið af bandaríska FDA á síðastliðnum áratug og mun veita sjúklingum nýjan meðferðarúrræði einu sinni á dag. Árið 2011 var Novartis / Incyte' s JAK1 / JAK2 hemill Jakafi (ruxolitinib) samþykktur af FDA og varð fyrsta lyfið til að meðhöndla mergbólgu, sem var tekið til inntöku tvisvar á dag.

Rétt er að taka fram að upplýsingar um lyfseðilsskyld vöru Inrebic&# 39 fylgja svörtum kassaviðvörun sem gefur til kynna hættuna á alvarlegri og banvænum heilakvilla (heilaskemmdum eða truflun), þar með talið Wernicke' Í klínískum rannsóknum fengu 1,3% (n=8/608) sjúklinga sem fengu Inrebic meðferð alvarlega heilakvilla, þar af 0,16% (n=1/608). Heilakvilli Wernicke' er taugasjúkdómur af völdum skorts á þíamíni (B1 vítamín). Allir sjúklingar ættu að prófa með tilliti til þíamíngildis áður en meðferð með Inrebic hefst og reglulega meðan á meðferð stendur. Sjúklingar með tíamínskort geta ekki hafið meðferð; bæta ætti tíamíni fyrir meðferð. Ef grunur leikur á um heilakvilla ætti að hætta meðferð með Inrebic strax og hefja tíamín í æð. Fylgstu með þangað til einkennin hverfa eða batna og þíamínþéttni eðlist.

Þetta samþykki er byggt á niðurstöðum JAKARTA rannsóknarinnar og JAKARTA2 rannsóknarinnar. Rannsakandi þessara tveggja rannsókna, Dr. Claire Harrison, læknir, prófessor í blóðmeinafræði við Guy and St Thomas National Health Trust í London, sagði:" Myelofibrosis er alvarlegur beinmergssjúkdómur sem venjulega veikir fólk. Það er aðeins ein viðurkennd meðferð. Klínískar upplýsingar sýna að meðferð með Inrebic hefur í för með sér klínískt marktækan minnkun á miltismagni og einkennum hjá sjúklingum sem hafa farið í meðferð með ruxolitinib og hafa náð eða hafa ekki fengið JAK hemlarmeðferð. Í Evrópusambandinu er um það bil 10 ára fresti á ári. Einn af hverjum 10.000 einstaklingum greinist með mergbólgu og samþykki dagsins veitir mikilvægum nýjum valkosti fyrir sjúklinga sem enn þurfa bráðlega á nýjum meðferðum að halda."

Þróunarverkefni Inrebic samanstendur af mörgum rannsóknum (þ.mt klínísk rannsókn III. Stigs JAKARTA og II. Stigs klínísk rannsókn JAKARTA2). Alls hafa 608 sjúklingar fengið að minnsta kosti eina meðferð (skammtabil: 30 mg til 800 mg), þar af 459 tilfelli af mergbólgusjúklingum, þar á meðal 97 sjúklingar sem höfðu áður fengið Jakafi meðferð.

Samþykki ESB er byggt á niðurstöðum JAKARTA og JAKARTA2 rannsókna. JAKARTA er slembiraðað samanburðarrannsókn með lyfleysu á 289 sjúklingum með frumu- eða seigjameðferð sem ekki hefur áður fengið meðferð með JAK hemlum. Það metið tvo skammta (400 mg og 500 mg) af Inrebic samanborið við verkun og öryggi lyfleysu. Niðurstöðurnar sýndu að eftir lok sjöttu meðferðarlotu höfðu 37% (n=35/96) sjúklingar í Inrebic 400 mg skammtahópnum minnkun um 35% í miltamagni miðað við upphafsgildi og 40% (n=36/89) sjúklingar höfðu heildareinkenni mergbólgu Skorin voru bætt um ≥50% frá upphafsgildi og lyfleysuhópurinn var 1% (n=1/96) og 9% (n=7/81) og gögnin voru tölfræðilega marktækt mismunandi (bæði p<>

JAKARTA2 er opin rannsókn á einum handlegg sem gerð var á 97 sjúklingum með grunn- eða aukaverkun á mergbólgu sem áður hafa verið meðhöndlaðir með Jakafi til að meta verkun og öryggi Inrebic (upphafsskammtur 400 mg). Niðurstöðurnar sýndu að meðferð með Inrebic sýndi klínískt marktæk svarhlutfall. Hjá sjúklingum með áform um meðhöndlun (ITT, n=97) var 31% sjúklinga með minnkað miltismagn ≥35% eftir sjöttu meðferðarlotu. Af þessum 97 sjúklingum uppfylltu 79 (81%) þrengri viðmiðunar- eða óþolsviðmið Jakafi. Í þessum árgangi var hlutfall sjúklinga með minnkun á rúmmáli í milta ≥35% við lok 6. lotu 30% (95% öryggisbil: 21, 42), sem var í samræmi við svörunartíðni sem sást hjá ITT hópnum. Að auki var hlutfall sjúklinga með sjúkdómshléi (≥ 50%) hjá ITT þýði (95% öryggisbil: 18, 37) og greindar við þrengingarviðmiðunargreiningu (95% öryggisbil: 17, 39) 27%.

Sameinda uppbygging fedratinibs (mynd uppspretta: Wikipedia)

Virka lyfjaefni Inrebic er fedratinib, sem er kínasahemill til inntöku sem er virkur gegn villtum gerðum og stökkbreytingartilvikuðum Janus-tengdum kínasa 2 (JAK2) og FMS-líkum týrósínkínasa 3 (FLT3). fedratinib er sértækur hemill á JAK2. Í samanburði við fjölskyldumeðlimina JAK1, JAK3 og TYK2 hefur það meiri hamlandi áhrif á JAK2. Óeðlileg virkjun JAK2 tengist mergæxlandi æxli (MPN), þar með talin myelofibrosis og polycythemia vera.

Í frumulíkönum sem tjá stökkbreytingar til að virkja JAK2 eða FLT3, getur fedratinib dregið úr fosfórun merkjaskipta og virkjara umritunar (STAT3 / 5), hamlað frumufjölgun og framkallað frumudauða. Í músamódeli af fjölfrumnafæðasjúkdómi sem knúið er af JAK2V617F, hindraði fedratinib fosfórun STAT3 / 5, bætti lifun og bætti sjúkdómstengd einkenni, þar með talin hvítfrumnafæð, blóðkornaskil, miltaveiki og fibrosis.