Merck evobrutinib: fyrsti BTK hemillinn til að draga úr helstu lífmerkjum taugaskemmda / bólgu!

Þýski lyfjarisinn Merck (Merck KGaA) tilkynnti nýlega gögn úr slembiraðaðri II. Stigs rannsókn með lyfleysu á 73. ársþingi American Academy of Neurology (AAN) árið 2021. Rannsóknin sýndi að í MS sjúklingum, inntöku, mjög sértækur BTK hemill evobrutinib meðferð minnkaði verulega blóð taugaþráða ljóskeðju (NfL) stig, sem er lykill lífmerki taugaskemmda og bólgu.

Þess má geta að evobrutinib er fyrsti og eini BTK hemillinn sem sannað hefur verið að dregur úr lykil lífmerkjum fyrir taugaskemmdir og bólgu hjá MS sjúklingum. Hækkuð magn NfL í blóði tengist taugafrumuskemmdum og bólgu og getur spáð fyrir um rýrnun heila og framvindu sjúkdóma.

Prófessor Jens Kuhle, forstöðumaður miðtaugamiðstöðvar háskólasjúkrahússins í Basel í Sviss, sagði: „Blóð NfL er lífmerki sem getur fylgst með virkni sjúkdóma og meðferðarviðbrögðum. Þetta getur verið minna íþyngjandi og viðkvæmara en aðrir staðlaðir klínískar vísbendingar fyrir MS-sjúklinga. Þessar upplýsingar veita lykilinnsýn í mögulegu hlutverki evobrutinibs við að stjórna klínískum gangi MS og geta ennfremur sýnt að hömlun evobrutinibs á BTK getur dregið úr vefjaskemmdum tengdum MS-MS."

Í þessari II-stigs rannsókn með lyfleysu á evobrutinibi hjá sjúklingum með endurtekinn MS-sjúkdóm, var greint frá 166 sjúklingum með NfL gildi í upphafi og að minnsta kosti eitt NfL gildi eftir upphaf. Gögnin sýndu að samanborið við lyfleysuhópinn hafði evobrutinib 75 mg BID (tvisvar á dag) mest hlutfallslega lækkun á NfL stigum á 12. og 24. viku. Eins og er er skammtaáætlun tvisvar á sólarhring með 75 mg jafngildi tvisvar sinnum á sólarhring metin í III. Stigs verkefninu sem ætlar að ljúka skráningu sjúklinga árið 2021

Helstu niðurstöður úr þessari II. Stigs rannsókn voru birtar í New England Journal of Medicine árið 2019. Þar sem aukningin á NfL tengist klínískri fötlun og heilaýrnun MS, voru þessar niðurstöður ásamt fyrri klínískum rannsóknargögnum sem staðfestu fækkunina af skemmdum á T1 Gd + og árlegum endurkomutíðni (ARR), styðja enn frekar þá tilgátu að hömlun BTK með evobrutinibi geti einnig haft áhrif á miðtaugakerfið. Bólgandi og framsækin atriði MS í taugakerfinu (CNS).

Í annarri munnlegri skýrslu á ársfundi AAN voru BTK og virkjuð (fosfórýleruð) BTK (pBTK) gildi í B frumum einangruð frá RMS sjúklingum prófuð. Niðurstöðurnar styðja enn frekar áhrif evobrutinibs á miðtaugakerfismeinafræði MS-sjúklinga. pBTK er mjög tjáð í B frumu undirhópum RMS sjúklinga, þar með talið minni B frumur sem tjá T-bet og CXCR3. Evobrutinib dregur úr flæði CXCR3+ minnis B frumna um mannslímhimnufrumnafrumu einlag, sem bendir til þess að evobrutinib geti haft áhrif á virkni sjúkdómsvaldandi B frumna og stjórnað framgangi MS.

Að auki var rannsóknargreining sem tilkynnt var um á netráðstefnu triMS 27. maí metin tengsl milli dreifingar evobrutinibs í heila- og mænuvökva (CSF) sjúklinga með RMS og plasmaþéttni. Sýnum úr plasma- og heila- og mænuvökva var safnað úr undirhópi MS-sjúklinga sem fengu 75 mg tvisvar sinnum í töflu í OLE-stigs II stigs rannsókn. Evobrutinib greindist í heila- og mænuvökva allra sjúklinga sem voru með í greiningunni (n=9). Styrkur heila- og mænuvökva er í grundvallaratriðum sá sami og frjáls plasmaþéttni. Þetta bendir til þess að auk þess að hindra BTK á útlægum frumum, geti evobrutinib einnig hamlað B frumur og mergfrumur sem tjá BTK í miðtaugakerfi, sem getur haft áhrif á sjúkdómsframvindu MS.

Danny Bar Zohar, læknir, yfirmaður viðskiptaþróunar hjá Merck Healthcare, sagði: „Almennt sýna núverandi forklínískar og klínískar upplýsingar að evobrutinib getur hamlað MS-aðferðum sem taka þátt í virkni sjúkdómsins og versnun. Að auki hefur miðtaugakerfið verið birt og kynnt. Eiginleikar skarpskyggni kerfisins og mjög hátt útsetningarhlutfall BTK, þessar niðurstöður staðfesta enn frekar mikla möguleika evobrutinibs við meðferð sjúklinga með MS."

Efnafræðileg uppbygging evobrutinibs (mynd uppspretta: medchemexpress.cn)

Multiple sclerosis (MS) er langvinnur bólgusjúkdómur í miðtaugakerfi og algengasti áfallahjálp, sem gerir taugasjúkdóma óvirkan hjá ungu fólki. Talið er að um það bil 2,8 milljónir manna um allan heim þjáist af MS-sjúkdómi. Þótt einkennin geti verið breytileg eru algengustu einkenni MS þokusýn, dofi eða náladofi í útlimum og styrkur og samhæfingarvandamál. Algengasta endurtekningin af MS er algengust.

Evobrutinib (M2951) er nú í klínískri þróun til að kanna möguleika þess sem meðferð við MS. Lyfið er til inntöku, mjög sértækur hemill Bruton' s týrósín kínasa (BTK). BTK gegnir mikilvægu hlutverki í þróun og virkni ýmissa ónæmisfrumna, þar með talið B eitilfrumna og stórfrumna.

Evobrutinib er hannað til að hindra meiriháttar B-frumuviðbrögð, svo sem fjölgun, losun mótefna og cýtókína, án þess að hafa bein áhrif á T frumur. Talið er að BTK hömlun hindri frumur sem framleiða sjálfsmótefni. Forklínískar rannsóknir hafa sýnt að BTK hömlun getur haft meðferðaráhrif á ákveðna sjálfsnæmissjúkdóma. Sem stendur er alþjóðlegt stig III klíníska þróunarverkefnið að meta evobrutinib til meðferðar á MS. Verkefnið nær til tveggja lykilrannsókna III, EVOLUTION RMS 1 og 2. Evobrutinib er nú í klínískri þróun og hefur ekki verið samþykkt af neinu landi.