Terlipressin var hafnað af bandaríska FDA og hefur verið skráð í mörgum löndum!

Mallinckrodt er alþjóðlegt sérlyfjafyrirtæki með höfuðstöðvar í Bretlandi. Nýlega tilkynnti fyrirtækið að bandaríska matvæla- og lyfjastofnunin (FDA) hafi gefið út fullkomna nýja lyfjaumsókn (NDA) fyrir terlipressin (terlipressin) til meðferðar á fullorðnum sjúklingum með tegund 1 lifrarheilheilkenni (HRS-1) Svarbréf (CRL) ). Í CRL fullyrti FDA að á grundvelli fyrirliggjandi gagna geti stofnunin ekki samþykkt núverandi NDA fyrir terlipressin og þurfi frekari upplýsingar til að styðja jákvæða spá terlipressins um áhættu og ábata við meðferð á HRS-1 sjúklingum.

Þess má geta að í júlí á þessu ári greiddi FDA ráðgjafarnefnd hjarta- og æðasjúkdóma og nýrnalyfja (CRDAC) atkvæði með 8 atkvæðum með og 7 atkvæðum gegn og mælti með samþykki terlipressins. Tilmæli nefndarinnar' eru þó ekki bindandi fyrir FDA.

Í Bandaríkjunum hefur HRS-1 áhrif á 30.000 til 40.000 sjúklinga á hverju ári og eins og stendur er engin viðurkennd lyfjameðferð við HRS-1. Ef það er samþykkt verður terlipressin fyrsta lyfið í Bandaríkjunum til að meðhöndla fullorðna sjúklinga með HRS-1. Áður veitti FDA terlipressin Fast Track Status (FTD) og Orphan Drug Status (ODD).

Efnafræðileg uppbygging terlipressins (mynd uppspretta: medchemexpress.cn)

Hepatorenal heilkenni (HRS) er alvarlegur fylgikvilli sem kemur fram hjá sjúklingum með alvarlegan lifrarsjúkdóm eins og skorpulifur með ascites, bráða lifrarbilun og áfenga lifrarbólgu, með skerta nýrnastarfsemi sem aðal birtingarmynd. Lifrarheilkenni af tegund 1 (HRS-1) er brátt, lífshættulegt heilkenni sem veldur skjótum versnandi nýrnabilun hjá sjúklingum með skorpulifur. Án meðferðar er miðgildi lifunartíma sjúkdómsins um það bil 2 vikur, dánartíðni fer yfir 80% innan 3 mánaða. Nýlega birt rannsókn sýndi að útskriftargögn frá Bandaríkjunum sýndu að dánartíðni sjúkrahúsa var 34,2% (n=1133) og önnur 14,4% (n=475) sjúklinga voru send á sjúkrahús.

Terlipressin er öflugur vasopressin hliðstæða sem virkar sértækt á V1 viðtaka á sléttum vöðvafrumum arterioles. Í Bandaríkjunum og Kanada er lyfið rannsakað til meðferðar á HRS-1. Utan Bandaríkjanna og Kanada hefur terlipressin verið samþykkt til notkunar í mörgum löndum. Í áratugi hefur lyfið verið staðall umönnunar fyrir HRS-1 sjúklinga. Í löndum þar sem terlipressin er þegar á markaði er terlipressin ásamt albúmíni sem stendur mælt með venjulegu meðferðaráætlun fyrir HRS-1.

Steven Romano, læknir, framkvæmdastjóri og vísindafulltrúi Mallinckrodt, sagði:" Þó að við séum vonsvikin með alhliða svarbréf bandarísku FDA,&# 39, við terlipressin, erum við ennþá fullviss um styrk 3. stigs staðfestingar okkar rannsóknargögn, sem er sjaldgæft Stærsta klíníska rannsóknin í sjúkdómnum. HRS-1 er flókinn sjúkdómur sem hefur áhrif á alvarlega veikan sjúklingahóp. Sem stendur er engin samþykkt meðferð í Bandaríkjunum. Við erum hissa og erum ósammála ákvörðun bandarísku FDA' , Og haltu áfram að vera skuldbundinn til að leita allra valkosta, haltu áfram að vinna með FDA til að leita eftir samþykki terlipressins til að hjálpa við að leysa þetta óþrjótandi og lífshættulega heilkenni."

Ný lyfjaumsókn Terlipressin&# 39 (NDA) er að hluta til byggð á niðurstöðum III. Stigs CONFIRM rannsóknarinnar (NCT02770716). Þetta er stærsta væntanlega rannsókn sem gerð hefur verið á HR-1 sjúklingum (n=300) og hún er einnig afleiðing af 17 ára samfelldri þróun terlipressins til markaðssetningar í Bandaríkjunum og Kanada. Bráðabirgðaniðurstöður rannsóknarinnar hafa verið kynntar á ársfundi bandarísku samtakanna um rannsókn á lifrarsjúkdómum (AASLD). Í samanburði við lyfleysuhópinn + með albúmíni hafði terlipressínmeðferðarhópurinn verulega afturför á versnun nýrnastarfsemi, langvarandi léttir og snemma nýrnauppbótarmeðferð (RRT). ) Minni eftirspurn.

CONFIRM rannsóknin beitti ströngum viðmiðum til að skilgreina HRS-1. Niðurstöðurnar sýndu að samanborið við lyfleysu + albúmínmeðferðarhóp, náði tölfræðilega marktækt hærra hlutfall sjúklinga í terlipressín + albúmínmeðferðarhópi staðfestri HRS-viðsnúningi (VHRSR) Aðalendapunktur (29,1% samanborið við 15,8%, p=0,012). VHRSR er skilgreint sem: 2 kreatínín [SCr] gildi í röð ≤ 1,5 mg / dL, að minnsta kosti 2 klukkustundum fyrir 14. dag eða fyrir útskrift, eftir seinni SCr ≤ 1,5 mg / dL, einstaklingurinn lifir ekki af að minnsta kosti 10 daga ef um er að ræða nýrnauppbótarmeðferð [RRT].

Að auki sýndi terlipressin einnig kosti í fjórum fyrirfram tilgreindum aukapunktum rannsóknarinnar, þar á meðal: (1) HRS viðsnúningur, skilgreindur sem SCr ≤ 1,5 mg / dL fyrir 14. dag eða fyrir útskrift (hlutfall sjúklinga: 36,2% vs. 16,8%, p< 0,001).="" (2)="" viðvarandi="" viðhaldið="" hrs-viðsnúningur="" er="" skilgreint="" sem="" að="" viðhalda="" hrs-viðsnúningi="" innan="" 30="" daga="" án="" rrt="" skilunar="" (sjúklingahlutfall:="" 31,7%="" á="" móti="" 15,8%,="">< 0,003).="" (3)="" hrs-viðsnúningur="" í="" undirhópi="" kerfisbólgusvörunarheilkenni="" (sirs)="" (hlutfall="" sjúklinga:="" 33,3%="" á="" móti="" 6,3%,="">< 0,001).="" (4)="" fyrir="" 30.="" dag,="" staðfestu="" hrs="" viðsnúning="" án="" hrs="" endurkomu="" (hlutfall="" sjúklinga:="" 24,1%="" á="" móti="" 15,8%,="" p="">

Hvað varðar öryggi voru aukaverkanir (AE) þessara tveggja hópa svipaðar. 65% (n=130) af terlipressínmeðferðarhópnum voru með alvarlegar aukaverkanir og 60,6% (n=60) af lyfleysuhópnum. Algengustu alvarlegu aukaverkanirnar voru öndunarbilun (10% á móti 3%) og kviðverkir (5% á móti 1%).