Öflugur KIT hemillinn Ayvakit sótti um nýja vísbendingu í Bandaríkjunum og CStone Pharmaceuticals þróaði hana í Kína!

Blueprint Medicines, samstarfsaðili CStone, er nákvæmnislyfjafyrirtæki sem sérhæfir sig í erfðafræðilega skilgreindu krabbameini, sjaldgæfum sjúkdómum og ónæmismeðferð við krabbameini. Nýlega tilkynnti fyrirtækið að það hafi lagt fram viðbótar lyfjaumsókn (sNDA) fyrir markvissa krabbameinslyfið Ayvakit (avapritinib) til bandarísku matvæla- og lyfjastofnunarinnar (FDA) til meðferðar við langt þróaðri systemic mastocytosis (SM) hjá fullorðnum sjúklingum. Ayvakit er öflugur og sértækur hemill á D816V stökkbreytingarsettinu (aðal drifkraftur SM) og er nú þróaður til meðferðar við langt genginn og ekki lengra kominn.

Teikning hefur óskað eftir forgangsrýni á sNDA og ef hún verður samþykkt er gert ráð fyrir að endurskoðunarferli hennar styttist í 6 mánuði. Matvælastofnun hefur 60 daga umsagnarfrest um umsóknir til að ákvarða hvort sNDA sé fullkomið og viðunandi til umsóknar. Áður hefur FDA veitt Ayvakit byltingarkennda lyfjatilnefningu (BTD) til meðferðar á langt gengnu SM, þar á meðal: árásargjarn SM (ASM), SM með skyld blóðæðaæxli (SM-AHN) og mastfrumuhvítblæði (MCL).

Teikning R&magnari; D Fouad Namouni forseti, læknir, sagði:" í dag er umsókn' mikilvægt skref í átt að markmiði okkar. Markmið okkar er að koma Ayvakit til sjúklinga með langt genginn SM, sem er veikjandi og lífshættulegur sjaldgæfur sjúkdómur. . Umsókn okkar er byggð á áður óþekktum klínískum gögnum á sviði SM-sjúkdóms sem sýnir að sjúklingar sem eru meðhöndlaðir með Ayvakit hafa fengið hátt heildarsvörunarhlutfall (ORR) og fullkomið svarhlutfall (CR) og langvarandi lifun Lyfið þolist vel. Við hlökkum til að vinna náið með bandaríska FDA á yfirferðartímabilinu til að hefja fyrstu nákvæmu meðferðina fyrir undirliggjandi orsök SM."

SM er sjaldgæfur og lamandi sjúkdómur. Næstum allir sjúklingar eru af völdum KIT D816V stökkbreytingarinnar. Óstjórnandi fjölgun og virkjun mastfrumna getur leitt til lífshættulegra fylgikvilla. Meðal háþróaðra SM undirgerða er miðgildi heildarlifun (OS) árásargjarnrar SM (ASM) um það bil 3,5 ár og miðgildi OS af SM með skyld blóðæðaæxli (SM-AHN) er um 2 ár. Mast fruma Miðgildi OS fyrir hvítblæði (MCL) er minna en 6 mánuðir. Ayvakit er nákvæmnismeðferð fyrir SM og það er eini mjög öflugi KIT D816V hemillinn sem hefur verið klínískt sannaður í SM.

Sem stendur er engin viðurkennd meðferð sem hamlar KIT D816V stökkbreytingunni með sértækum hætti. Fjölkínasahemillinn midostaurin er samþykktur til meðferðar við lengra komna SM. Samkvæmt IWG staðlinum er ORR 28%. ORR er skilgreint sem fullkomin eftirgjöf, að hluta til eftirgjöf eða klínísk framför.

Í september á þessu ári tilkynnti Teikning jákvæðar niðurstöður í fyrstu stigi EXPLORER og II. Stigs PATHFINDER klínískar rannsóknir þar sem Ayvakit var metið hjá sjúklingum með langt genginn SM. Í samræmi við áður greindar niðurstöður EXPLORER rannsóknarinnar leggur það áherslu á umbreytandi áhrif Ayvakit: mastfrumubyrði sjúklinga minnkar verulega og sýnir hátt heildarsvörunartíðni (ORR: 75%) og heildarsvörunarhlutfall (CR), í heild lifun Tímabilið (OS) er marktækt lengra en sögulegar niðurstöður. Í þessari rannsókn þoldist Ayvakit almennt vel og öryggi 200 mg einu sinni á dag (QD) sýndi framför.

Upplýsingar um EXPLORER og PIONEER:

Í þessum tveimur rannsóknum voru 85 sjúklingar metnir með tilliti til verkunar samkvæmt breyttum IWG-MRT-ECNM staðli (IWG staðall), þar af 44 sjúklingar sem fengu 200 mg upphafsskammt einu sinni á dag (QD). Skilafrestur til að tilkynna um helstu niðurstöður: Rannsókn EXPLORER er 27. maí 2020, PHTHFINDER rannsókn er 23. júní 2020 og mótvægismatinu sem miðstöðin hefur farið yfir lýkur í september 2020. Endapunktur skráningarinnar er byggður á aðalrýni yfir heildina svarhlutfall (ORR) og lengd svara (DOR). ORR er skilgreint sem fullkomin eftirgjöf, að hluta til eftirgjöf eða klínísk framför á fullum eða hluta bata á útlægum blóðgildum (CR / CRh). Öll klínísk svör sem tilkynnt hefur verið um hafa verið staðfest.

Í EXPLORER rannsókninni var hægt að meta 53 sjúklinga vegna eftirgjafar, miðgildi eftirfylgni var 27,3 mánuðir, ORR var 76% (95% CI: 62%, 86%) og 36% sjúklinga náð CR / CRh. Miðgildi DOR var 38,3 mánuðir (95% CI: 21,7 mánuðir, NE). Ekki er hægt að áætla miðgildi OS (95% CI: 46,9 mánuðir, NE).

Fyrirfram tilgreind bráðabirgðagreining á PHTHFINDER rannsókninni sýndi að hægt er að meta 32 sjúklinga með eftirgjöf, með miðgildistíma eftirfylgni 10,4 mánuði, ORR 75% (95% CI: 57%, 89%) og 19 % sjúklinga náðu CR / CRh. Að auki sýndu gögnin að léttir hélt áfram að dýpka með tímanum, á þeim hraða sem var í samræmi við EXPLORER rannsóknina. Miðgildi DOR er ekki áætlað (95% CI: NE, NE) og OS var ekki metið vegna þess tíma sjúklinga í PHTHFINDER rannsóknina. Helstu niðurstöður PHTHFINDER rannsóknarinnar eru byggðar á fyrirfram skipulagðri greiningu til að meta yfirburði Ayvakit og áður greint ORR (28%) fjölkínasa hemils midostaurins miðað við IWG viðmið. Bráðabirgðagreiningin náði aðalendapunktinum (p=0,0000000016).

Í sameinuðu verkunargreiningunni úr 200 mg QD skammtahópnum var hægt að meta 44 sjúklinga með tilliti til verkunar. Miðgildi eftirfylgni var 10,4 mánuðir. Í þessum hópi var ORR 68% og 18% sjúklinganna náðu CR / CRh.

Öryggisgögnin voru í samræmi við áður greindar niðurstöður og engin ný merki sáust. Ayvakit þolist almennt vel og flestar aukaverkanir (AE) eru tilkynntar sem stig 1 eða 2. Í EXPLORER og PHTHFINDER rannsóknum sýndi Ayvakit að samanborið við alla skammta var þolið bætt við upphafsskammtinn 200 mg á dag. Í þessum tveimur rannsóknum hætti 8,1% sjúklinga með Ayvakit vegna meðferðar tengdra aukaverkana (TRAE).

Niðurstöður fyrri rannsóknar EXPLORER rannsóknarinnar sýndu að alvarleg blóðflagnafæð sem fyrir var (samkvæmt áætlun Blueprint Medicines kemur fram hjá u.þ.b. 10% -15% sjúklinga með langt genginn SM) og upphafsskammtur 300 mg QD eða hærri er blæðing innan höfuðkúpu ( ICB) Áhættuþættir. Byggt á þessum gögnum innleiddu Blueprint Medicines viðmiðunarreglur um stjórnun meðferðar í EXPLORER og PATHFINDER rannsóknum, þar með taldar útilokunarviðmið fyrir alvarlega blóðflagnafæð sem fyrir var, reglubundið eftirlit með blóðflögum og leiðbeiningar um truflun á neyðarskammti fyrir alvarlega blóðflagnafæð. Af 76 EXPLORER- og PATHFINDER-rannsóknarsjúklingum án alvarlegrar blóðflagnafæðar sem fyrir var voru 2 sjúklingar (2,6%) með ICB-tilvik. Tvær aukaverkanirnar voru bæði stig 1 og einkennalaus. Þessi öryggisgögn staðfesta klínísk áhrif leiðbeininga um meðferðarstjórnun.

Virka lyfjaefnið í Ayvakit er avapritinib, sem getur hamlað KIT og PDGFRA stökkbreyttum kínösum sértækt. Lyfið er tegund I hemill sem er hannaður til að miða við virka kínasa sköpulag; allir krabbameinsvaldandi kínasar gefa merki um þessa myndun. Sýnt hefur verið fram á að Avapritinib hefur víðtæk hamlandi áhrif á KIST- og PDGFRA-stökkbreytingar sem tengjast GIST, þar með talin mikil virkni gegn virkjunar lykkjubreytingum sem tengjast ónæmi fyrir núgildandi meðferðum.

Samanborið við viðurkennda fjölkínasa hemla er avapritinib marktækt sértækara fyrir KIT og PDGFRA en aðra kínasa. Að auki er avapritinib sérhannað til að bindast og hamla sértækt D816 stökkbreytingarsettinu, sem er algengur sjúkdómsvaldur hjá um það bil 95% sjúklinga með altæka mastocytosis (SM). Forklínískar rannsóknir hafa sýnt að avapritinib getur hamlað KIT D816V með virkni undir nanómólum og hefur lágmarks virkni utan markhóps.

Ayvakit var samþykkt af bandaríska matvælastofnuninni í janúar 2020 til meðferðar á fullorðnum GIST fullorðnum sem ekki geta tekið þátt eða meinvörpum með stökkbreytingum í exon 18 af alfa (PDGFRA) geni með vaxtarþáttarviðtaka blóðflagna (þ.m.t. Þess má geta að Ayvakit er fyrsta nákvæmnismeðferðin sem samþykkt er fyrir GIST og fyrsta lyfið með mikla virkni gegn GIST með stökkbreytingu í exon 18 af PDGFRA geninu.

CStone Pharmaceuticals náði einkaréttarsamstarfi og leyfisveitingasamningi við Blueprint Medicines og fékk þróunar- og markaðsrétt þriggja lyfjaframbjóðenda, þar á meðal Ayvakit í Stór-Kína. Í mars á þessu ári tilkynnti CStone Pharmaceuticals að lögð yrði fram ný lyfjaskráningarumsókn fyrir avapritinib í Taívan, Kína. Í apríl á þessu ári tilkynnti CStone Pharmaceuticals að Lyfjastofnun (NMPA) muni samþykkja nýja umsókn um lyfjaskráningu fyrir avapritinib, sem nær til tveggja ábendinga, þ.e.: (1) Til meðferðar á vaxtarþáttarviðtaka alfa (blóðflögur) (PDGFRA) ) Fullorðnir sjúklingar með ógreinanlegan eða meinvörp GIST með stökkbreytingar í exon 18 (þ.mt PDGFRA D842V stökkbreyting); (2) Fullorðnir sjúklingar með GIST í fjórða línu sem er óaðfinnanlegur eða meinvörp. Þetta er fyrsta nýja lyfjaskráningarumsókn CStone&# 39 sem samþykkt er af NMPA og markar mikilvægt skref í viðskiptabreytingu fyrirtækisins&# 39.