Eprenetapopt + azacitidine er árangursríkt! --- 1/2

AML er algengasta tegund hvítblæðis hjá fullorðnum og er með hæstu tíðni hjá fólki 60 ára og eldra. Sjúkdómurinn einkennist af óeðlilegri, óþroskaðri fjölgun hvítra blóðkorna sem skerðir framleiðslu eðlilegra blóðkorna. AML getur verið nýtt, í framhaldi af framvindu annarra blóðsjúkdóma eða vegna mismunandi illkynja sjúkdóma sem áður hafa verið meðhöndlaðir með krabbameinslyfjameðferð eða geislameðferð. Horfur á auka AML eru verri en nýrrar AML. Stökkbreytingar TP53 tengjast lélegri heildarhorfur. Um 20% nýgreindra AML sjúklinga, meira en 30% meðferðarskyldra AML sjúklinga og 70-80% sjúklinga með flóknar karíótýpur hafa TP53 stökkbreytingar.

P53 æxlisbælandi genið er algengasta stökkbreytta genið í æxlum manna og er um 50% af æxlum manna. Þessar stökkbreytingar tengjast venjulega lyfjaónæmi gegn krabbameini og lélegri heildarlifun og tákna mikla óuppfyllta læknisfræðilega þörf við krabbameinsmeðferð.

verkunarháttur eprenetapopt

eprenetapopt (APR-246) er lítil sameind sem getur endurheimt virkni stökkbreyttrar p53 og valdið apoptosis. eprenetapopt er forlyf sem hægt er að breyta í virka efnasambandið metýlen kínúklídínón (MQ), sem er Michael viðtaka sem binst stökkbreyttum p53 í gegnum cystein og endurheimtir villt gerð og virkni p53. Sýnt hefur verið fram á að eprenetapopt virkjar stökkbreytt og óvirkjað p53 prótein og veldur þar með forritaðri dauða krabbameinsfruma manna.

eprenetapopt hefur séð forklíníska virkni gegn æxli í ýmsum föstu krabbameinum og krabbameini í blóði, þar með talið MDS, AML og krabbameini í eggjastokkum. Að auki hefur komið fram að eprenetapopt hefur sterk samlegðaráhrif með hefðbundnum krabbameinslyfjum (eins og krabbameinslyfjameðferð) sem og nýrri krabbameinslyfjum sem byggjast á kerfi og ónæmisbælandi krabbameinshemlum.

Til viðbótar við forklínískar rannsóknir er lokið áfanga 1/2 klínísku verkefni sem staðfesti að eprenetapopt hefur góða öryggi, líffræðilega og staðfesta klíníska svörun við blóðsjúkdómum í illkynja sjúkdómum og föstu æxli með TP53 genastökkbreytingu. Klínískri lykilrannsókn 3 á eprenetapopt ásamt azacitidine (AZA) fyrir fyrstu meðferð á TP53 stökkbreyttri MDS hefur verið lokið, en aðal tölufræðilegum endapunkti fullkominnar remission rate (ORR) hefur ekki verið náð. Klínísku fasa 1/2 rannsóknin á eprenetapopt ásamt venetoclax og azacitidine (AZA) í fyrstu línu meðferð á TP53 stökkbreyttu AML náði aðal endapunkti árangurs fulls svörunartíðni (CRR). Eins og stendur eru aðrar klínískar rannsóknir á eprenetapopt til meðferðar á blóðkynja sjúkdómum og föstum æxlum í gangi.

Í Bandaríkjunum hefur FDA veitt eprenetapopt bylting lyfjameðferð (BTD), munaðarlaus lyfjamerki (ODD) og skjótan tilnefningu (FTD) til meðferðar á MDS. Að auki veitti FDA einnig eprenetapopt ODD og FTD til meðferðar á AML. Í Evrópu hefur Lyfjastofnun Evrópu (EMA) einnig veitt eprenetapopt merkingu munaðarlausra lyfja til meðferðar á MDS og AML.

Til viðbótar við eprenetapopt hefur Aprea einnig lyfið APR-548, sem er ný kynslóð af litlum sameindum p53 reactivator, sem sýnir mikla aðgengi til inntöku í TP53 stökkbreyttum krabbameinsfrumum og hefur aukna virkni samanborið við eprenetapopt. Það er áhrifaríkt og sýndi hömlun á æxlisvöxt in vivo eftir inntöku á æxlisberandi mýs.