Bandaríska FDA samþykkir Merck nýstárlegt æxlislyf Welireg: meðferð á VHL heilkenni tengdum æxlum!-2/2

Þetta samþykki er byggt á gögnum úr opnu Phase 2 Study-004 rannsókninni (NCT03401788). Niðurstöður rannsóknarinnar sýndu að hjá sjúklingum með VHL-tengda RCC (n=61), VHL-tengda CNS hemangioblastoma sjúklinga (n=24) og VHL-tengdum pNET sjúklingum (n=12), sýndi Welireg meðferð varanlega friðhelgi.

Sértæku verkunargögnin eru: (1) Hjá sjúklingum með VHL-tengda RCC var staðfest hlutlæg svörun (ORR) 49 % (95 % CI: 36-62), sem öll voru að hluta til svörun (PR) og miðgildistími svars (DoR) hefur ekki enn náð (bil: 2,8+ til 22,3+ mánuðir); meðal svarenda (n = 30), 56 % (n = 17/30) léttir enn eftir að minnsta kosti 12 mánuði og upphafstíma (miðgildi TTR er 8 mánuðir (bil: 2,7 til 19 mánuðir). (2) Meðal sjúklinga með VHL-tengt hemangioblastoma í miðtaugakerfi er ORR var 63 % (95 % CI: 41-81), heildarsvarhlutfall (CR) var 4 % (n = 1) og PR var 58 % (n = 14) Miðgildi DoR hefur ekki verið náð (bil: 3,7+ til 22,3+ mánuðir); meðal svarenda svöruðu 73 % (n = 11/15) enn eftir að minnsta kosti 12 mánuði og miðgildi TTR var 3. mánuðir (bil: 3-11 mánuðir). (3) Meðal sjúklinga með VHL-tengt pNET var ORR 83 % (95 % CI: 52-98), CR var 17 % (n = 2), PR var 67 % (n = 8) og miðgildi DoR hafði ekki enn náð (bil: 10,8+ til 19,4+ mánuðir); meðal svarenda svöruðu 50 % (n = 5/10) enn eftir að minnsta kosti 12 mánuði og miðgildi TTR var 8 mánuðir (bil 3-11 mánuðir).

Hvað öryggi varðar höfðu 15% sjúklinga sem fengu meðferð með Welireg alvarlegar aukaverkanir, þar með talið blóðleysi, súrefnisskort, ofnæmisviðbrögð, losun sjónhimnu og lokun miðlægrar sjónhimnu bláæð (1 tilfelli hvert). 3,3% sjúklinga hættu lyfinu varanlega vegna aukaverkana. Aukaverkanirnar sem leiddu til varanlegrar stöðvunar voru sundl og ofskömmtun ópíóíða (1,6% hvor).

39% sjúklinga hættu á Welireg skammtinum vegna aukaverkana. Aukaverkanir sem krefjast truflunar á skammti hjá> 2% sjúklinga fela í sér þreytu, minnkað blóðrauða, blóðleysi, ógleði, kviðverki, höfuðverk og flensulík veikindi. 13% sjúklinga minnkuðu skammtinn af Welireg vegna aukaverkana. Algengasta aukaverkunin sem þarf að minnka skammta er þreyta (7%).

Meðal sjúklinga sem eru meðhöndlaðir með Welireg eru algengustu aukaverkanirnar (≥25%), þar með talið frávik á rannsóknarstofu,: minnkað blóðrauða (93%), blóðleysi (90%), þreyta (64%) og aukið kreatínín (64%)% ), höfuðverkur (39%), sundl (38%), hækkaður blóðsykur (34%) og ógleði (31%).

Efnafræðileg uppbygging belzutifans (MK-6482) (myndheimild: medchemexpress.com)

VHL heilkenni er sjaldgæfur erfðasjúkdómur, einn af hverjum 36.000 manns þjáist af þessum sjúkdómi (200.000 tilfelli um heim allan, 10.000 tilfelli í Bandaríkjunum einum). Sjúklingar með VHL heilkenni eru í hættu á að fá góðkynja æðaræxli og margs konar krabbamein, þar með talið nýrnafrumukrabbamein (RCC). RCC kemur fyrir hjá allt að 70% sjúklinga með VHL heilkenni, sem er helsta dánarorsök sjúklinga með VHL heilkenni.

VHL gen er mikilvægt æxlisbælandi gen og stökkbreyting þess uppgötvaðist fyrst hjá sjúklingum með VHL heilkenni. VHL prótein er æxlisbælandi prótein og óvirkjun þess getur óeðlilega virkjað súrefnisvaldandi þáttur-2α (HIF-2α) prótein hjá æxlissjúklingum. Þessi óvirkjun VHL æxlisbælandi próteins kemur fram í meira en 90% af ccRCC æxlum, sem veldur uppsöfnun og virkjun súrefnisvaldandi þáttar (HIF) próteina í krabbameinsfrumum og sendir rangt merki um súrefnisskort, sem virkjar æðar og myndar vöxt af góðkynja og illkynja æxli.

Virka lyfjaefni Welireg er belzutifan (MK-6428), sem er nýr, öflugur, sértækur HIF-2α hemill til inntöku, sem miðar að því að hamla HIF-2α, hindra frumuvöxt, fjölgun og koma í veg fyrir óeðlilega myndun æða. Belzutifan var þróað af Petolon Therapeutics og Merck keypti Petolon Therapeutics í maí 2019 með fyrirframgreiðslu upp á 1,05 milljarða Bandaríkjadala og tímamótagreiðslu upp á 1,15 milljarða Bandaríkjadala.

Eins og er er belvutifan verið metið í mörgum klínískum rannsóknum. Til viðbótar við fasa 2 rannsókn-004 rannsóknina (NCT03401788) til meðferðar á sjúklingum með VHL-tengd æxli, felur klínísk þróunaráætlun belzutifans' einnig í sér fasa III rannsókn til meðferðar á langt gengnu RCC (MK- 6482-005; NCT04195750) og meðferð á langt gengnum æxlum, þ.mt langt gengnu nýrnakrabbameini, stigi I/II skammtastækkun og skammtastækkun (NCT02974738).