Tofacitinib 3. stigs klínískur áfangi Pfizer dregur úr dauðsföllum sjúkrahússsjúklinga með COVID-19 lungnabólgu

Nýlega voru niðurstöður 3. stigs klínísku rannsóknarinnar STOP-COVID (NCT04469114) sem leggja mat á JAK hemil til inntökutofacitinibvið meðferð sjúkrahússsjúklinga með COVID-19 lungnabólgu voru birtar í alþjóðlega læknatímaritinu New England Journal of Medicine (NEJM). Niðurstöðurnar sýna að í samanburði við lyfleysu getur tofacitinib dregið verulega úr hættu á dauða eða öndunarbilun hjá sjúklingum á sjúkrahúsi með COVID-19. Greinin er ítarleg í: Tofacitinib hjá sjúklingum sem eru lagðir inn á sjúkrahús með Covid-19 lungnabólgu.

STOP-COVID er fjölsetra, slembiraðað, tvíblind, lyfleysustýrð, samhliða hönnuð 3. stigs klínísk rannsókn, gerð á fullorðnum sjúklingum á sjúkrahúsi með COVID-19 lungnabólgu sem hafa ekki fengið ífarandi eða ífarandi loftræstingu, og miðar að því að meta Tofa Verkun og öryggi tinibs miðað við lyfleysu. Í rannsókninni var þessum sjúklingum úthlutað af handahófi í hlutfallinu 1: 1 og fengu tofacitinib (10 mg til inntöku, 2 sinnum á dag) eða lyfleysu (til inntöku, 2 sinnum á dag) í 14 daga eða þar til þeir voru útskrifaðir. Báðir sjúklingahóparnir fengu staðlaða umönnun á sama tíma.

tofacitinibVerkunarháttur: hömlun á JAK (mynd úr PMID skjali: 24883332)

Helstu niðurstöður vísbendinga rannsóknarinnar eru: notkun á 8 punkta raðstigaskala fyrir mat (einkunn: 1-8, því lægra sem stigin gefa til kynna því verra ástandið), tíðni dauða eða öndunarbilun innan 28 daga. Rannsóknin metur einnig dánartíðni og öryggi af öllum orsökum. Í 8 punkta mælikvarða: 1 stig (dauði), 2 stig (sjúkrahúsvist, með ífarandi vélrænni loftræstingu eða ECMO), 3 stig (sjúkrahúsvist, með loftræstingu eða háflæðis súrefnisbúnaði), 4 stig (sjúkrahúsvistun, krefjast súrefnisuppbótar), 5 stig (sjúkrahúsvist, súrefnisuppbót er ekki krafist-samfelld læknishjálp [tengd COVID-19 eða öðru]), 6 stig (sjúkrahúsvist, súrefnisuppbót er ekki krafist-samfelld læknishjálp er ekki lengur krafist), 7 stig (Engin sjúkrahúsvist, takmörkuð starfsemi og/eða súrefnisuppbót fjölskyldu), 8 stig (engin sjúkrahúsvist, ótakmörkuð starfsemi).

Í rannsókninni voru 289 sjúklingar skráðir á 15 klínískar miðstöðvar í Brasilíu. Á heildina litið fengu 89,3% sjúklinga sykursterameðferð meðan á sjúkrahúsvist stóð. Á degi 28 var uppsöfnuð tíðni dauða eða öndunarbilunar í tofacitinib hópnum og lyfleysuhópnum 18,1% og 29,0% (RR=0,63; 95% CI: 0,41-0,97; p=0,04). Í tofacitinib hópnum og lyfleysuhópnum dóu 2,8% og 5,5% sjúklinganna af einhverjum orsökum innan 28 daga (HR=0,49; 95% CI: 0,15-1,63). Í samanburði við lyfleysuhópinn eru líkurnar átofacitinibhópur með lakari einkunn á 8 punkta venjulegum kvarða var 0,60 (95% CI: 0,36-1,00) á degi 14 og 0,54 (95% CI) á degi 28: 0,27-1,06). Alvarlegar aukaverkanir komu fram hjá 20 sjúklingum (14,1%) í tofacitinib hópnum og 17 sjúklingum (12,0%) í lyfleysuhópnum.

Ályktun: Meðal fullorðinna sjúklinga með COVID-19 lungnabólgu hefur tofacitinib hópurinn minni hættu á dauða eða/öndunarbilun innan 28 daga samanborið við lyfleysuhópinn.

Niðurstöður klínískra rannsókna STOP-COVID (myndheimild: NEJM)

Alvarlegu birtingarmyndir nýrrar kransæðavíruss (SARS-CoV-2) sýkingar eru drifnar áfram af mynstri sem kallast cýtókínstormur með interleukin-6 (IL-6), æxlis drepstuðli alfa (TNF-α) og öðrum frumudrepum Of mikil ónæmissvörun tengist . Tofacitinib er sértækur hemill Janus kínasa 1 og 3 til inntöku (JAK1/JAK3) til inntöku með virkni sértækni fyrir JAK2. Tofacitinib getur lokað fyrir umferðarferli innan frumu eftir að cýtókín binst viðtaka þess, þannig að það veldur ekki frumusvörun, en hamlar óbeint framleiðslu á cýtókíni. Tofacitinib stjórnar einnig áhrifum interferons og IL-6 og dregur úr losun cýtókína úr T-frumum af tegund 1 og gerð 17, sem tengist meingerð bráðrar öndunarheilsu. Þess vegna getur hlutverk tofacitinibs í mörgum lykilferlum bólguspjaldsins bætt framsækna, bólgudrifna lungaskaða sjúklinga sem eru lagðir inn á sjúkrahús vegna COVID-19.

tofacitiniber virka lyfjaefnið í Pfizer' inntöku bólgueyðandi lyfinu Xeljanz. Xeljanz var samþykkt til markaðssetningar í Bandaríkjunum árið 2012 og hefur verið samþykkt fyrir fjórar meðferðarábendingar hingað til: iktsýki (RA, fullorðinn), psoriasis liðagigt (PsA, fullorðinn), sáraristilbólga (UC, fullorðinn), unglinga sjálfvakinn liðagigt með virk fjölliðagigt (pcJIA, ≥2 ára). Tofacitinib hefur ekki verið samþykkt eða hefur leyfi til meðferðar á COVID-19 sjúklingum.

Þess má geta að bandaríska FDA hefur nýlega stækkað neyðarleyfisleyfi (EUA) Eli Lilly/Incyte inntöku JAK hemilsins Olumiant (baritinib), sem leyfir samsetta notkun Eða ekki samhliða remdesivir (remdesivir) til meðferðar á COVID -19 sjúklingar á sjúkrahúsi en EUA var áður takmarkað við samsetningu remdesivirs.

Í nóvember 2020 veitti bandaríska FDA Olumiant EUA: Sameina Olumiant með Veklury (remdesivir) vegna grunaðrar eða staðfestrar rannsóknar á nýrri kransæðavírus lungnabólgu (COVID-19), súrefnisuppbót/ekki ífarandi eða ekki ífarandi ífarandi vélrænni loftræstingu/utanhúss súrefni (ECMO) ), fullorðnir á sjúkrahúsi og börn á aldrinum ≥2 ára. Ráðlagður skammtur EUA er: Olumiant 4 mg einu sinni á dag í 14 daga eða þar til útskrift.

FDA stækkaði Olumiant EUA byggt á gögnum frá Phase 3 COV-BARRIER (NCT04421027) rannsókninni til meðferðar á sjúkrahúsum sem hafa verið lagðir inn á COVID-19. Niðurstöður rannsóknarinnar voru kynntar í apríl á þessu ári. Gögnin sýndu að á 28. degi, þótt rannsóknin uppfyllti ekki aðalendapunktinn, samanborið við lyfleysu + venjulega umönnun (SoC, þar með talið barkstera og remdesivir), þá mun Olumiant + staðlað umönnun hætta á dauða var lækkað um 39% (p=0,0018).