Vísindamenn hafa þróað nýja kynslóð af BCR-ABL kínasahemlum sem sigrast á ónæmi fyrir Imatinib

Liu Qingsong, fræðimaður við Institute of Health and Medical Technology, Hefei Research Institute, Chinese Academy of Sciences, hefur tekið nýjum framförum í meðferð langvinnrar kyrningahvítblæði (CML) og þróað nýja kynslóð af BRC-ABL kínasa hemli sem getur sigrast á mörgum ónæmis stökkbreytingum imatinibs CHMFL-48, tengdar rannsóknarniðurstöður voru birtar á netinu í European Journal of Pharmacology.

Langvarandi kyrningahvítblæði er illkynja æxli í beinmergsblóðmyndandi stofnfrumu, sem er um 15% nýrra hvítblæða hjá fullorðnum. BCR-ABL samrunagenið er aðalþátturinn sem leiðir til CML og því hefur það verið mikið rannsakað sem lyfjamarkmið. Sem fyrsti BCR-ABL hemillinn sem samþykktur er til markaðssetningar hefur imatinib verið notað með góðum árangri í fyrstu meðferð við CML. Rannsóknir hafa hins vegar sýnt að með langan tíma í lyfjameðferð er óhjákvæmilegt að það verði í annað sinn vegna markmiðsins á heilsugæslustöðinni. Lyfjaónæmi af völdum stökkbreytinga. Þrátt fyrir að annars línulyf eins og dasatinib geti sigrast á einhverjum ónæmisbreytingum, þá geta þau ekki sigrast á T315I stökkbreytingunni í BCR-ABL hliðverði. Þrátt fyrir að þriðja lyfið panatinib geti sigrast á T315I stökkbreytingunni eykur það hættuna á segareki í bláæðum, slagæðum háþrýstingi og alvarlegri slagæðarlokun og takmarkar klíníska notkun þess. Þess vegna hefur mikilvægt klínískt gildi þróun BCR-ABL hemils sem getur sigrast á mörgum ónæmisbreytingum imatinibs og hefur gott öryggi.

Vísindamenn notuðu tölvustuddan lyfjahönnun og þróuðu mjög virka litla sameind CHMFL-48 með hagræðingu í uppbyggingu. Rannsóknir á próteini og frumum hafa sýnt að CHMFL-48 getur hamlað villta tegund BCR-ABL (wt) kínasa og röð imatinibs ónæmra stökkbreytinga, þar með talið T315I, F317L, E255K, Y253F og M351T. Við greiningu á BCR-ABL villtum tegundum og BCR-ABL stökkbreyttum frumumerkjum, kom í ljós að CHMFL-48 getur hamlað verulega fosforyleringu á BCR-ABL og merkingarleiðum hennar niðurstreymis, svo sem STAT5 og CRKL; og hindra frumuhringinn í Í G0-G1 fasa er frumuófrumukrabbamein framkallað. In vivo lyfhrifatilraunir sýna að CHMFL-48 getur verulega hindrað vöxt æxla ígræddra músa undir húð sem smíðuð eru af K562 frumum í 25 mg / kg / sólarhring og æxlishömlunartíðni (TGI) getur náð 100%. Músamódelið smíðað af p210-T315I BaF3 frumum sýndi einnig góð æxlisáhrif. Í skammtinum 100 mg / kg / dag getur æxlishindrunarhraði náð 48%.