Savolitinib hefur marga undrun og hefur mikla möguleika til meðferðar á mörgum krabbameinum

Óeðlileg virkjun MET-ferils er að finna í mörgum krabbameinsgerðum, sérstaklega í lungnakrabbameini, sem er afar mikilvægt akstursmark. MET frum-krabbamein er til á langa armi litnings 7 manna og kóðaða próteinafurðin er c-MET prótein, sem hefur týrósín kínasa virkni. Æxli geta öðlast óeðlilega fjölgun og árásarhæfni með ofvirkum HGF / MET leið.

Savolitinib (AZD6094) uppgötvaðist af Hutchison Whampoa Pharmaceuticals og er nú þróað sameiginlega af Hutchison Whampoa Pharmaceuticals og AstraZeneca. Það er mjög sértækur c-Met viðtaka týrósín kínasa hemill. Á þessu ári á læknaráðstefnu&# 39 kom Savolitinib skemmtilega á óvart og sýndi mikla möguleika til meðferðar.

1. MET hefur áhrif á horfur á papillary nýrnafrumukrabbameini, MET hemlar eru betri en venjuleg meðferð

Papillary nýrnafrumukrabbamein (PRCC) er algengasta tegundin af ófrjósömum nýrnafrumukrabbameini og er um 10% til 15% af illkynja æxlum í nýrum. Þar sem stökkbreytingar á MET krabbameini geta verið sjúkdómsvaldandi hjá sumum PRCC sjúklingum, getur hömlun á MET stökkbreytingarferli verið viðeigandi markviss meðferð. Ameríska klíníska krabbameinsráðstefnan (ASCO) árið 2020 tilkynnti niðurstöður III. Stigs SAVOIR rannsóknarinnar til að meta frekar virkni Savolitinib samanborið við venjulega sunitinib meðferð í MET-knúnum PRCC.

Þetta er opin slembiraðað klínísk rannsókn. Sjúklingum með PRCC með meinvörpum með staðfestar MET stökkbreytingar (MET og / eða HGF mögnun, aukinn fjölda litninga 7 og / eða MET kínasa stökkbreytinga) var skipt af handahófi í tvo hópa, fengu Savolitinib meðferð (600m, einu sinni á dag) og sunitinib meðferð (50 mg, einu sinni á dag), meðferð í 4 vikur / stopp í 2 vikur. Helsti endapunktur rannsóknarinnar var óháð endurskoðunarnefnd (BICR) mat á framvindulausri lifun (PFS) samkvæmt RECIST 1.1. Aðrir endapunktar fela í sér heildarlifun (OS), hlutlægt svarhlutfall (ORR) og öryggi og þol.

Frá og með gagnamagninu í ágúst 2019 var aðeins 60 af 180 fyrirhuguðum sjúklingum slembiraðað (sivotinib n=33, sunitinib n=27). Flestir sjúklingar eru með aukinn fjölda litninga 7 (Savolitinib 91%; sunitinib 96%) og hafa ekki fengið fyrri meðferð (Savolitinib 85%; sunitinib 93%).

Í samanburði við Savolitinib hópinn bættu PFS, OS og ORR Savolitinib hópsins öll tölulega: PFS í Savolitinib hópnum og sunitinib hópnum voru 7,0 mánuðir samanborið við 5,6 mánuði (HR=0,71, P=0,313); OS var ekki áætlað samanborið við 13,2 mánuði (HR=0,51, P=0,110); ORR var 27% (9/33) á móti 7% (2/27), 6 mánaða sjúkdómsstjórnunartíðni (DCR). Það er 48% á móti 37% og 12 mánaða DCR er 30% samanborið við 22%.

Þrátt fyrir að fjöldi sjúklinga og eftirfylgnitími sé takmarkaður hefur Syvotinib sýnt hvetjandi verkun og samanborið við sunitinib hefur öryggi þess batnað verulega.

2. MET hemlar geta verulega hindrað vöxt magakrabbameinsfrumna sem magnast með MET

Óeðlileg tjáning mucin getur stuðlað að þekju-mesenchymal umskipti (EMT), sem leiðir til æxlismyndunar. Æxlatengdir leiðir eru c-MET og β-catenin tengt mucin. 2020ASCO tilkynnti grunnrannsókn sem kannaði tjáningareinkenni MET, MUC5AC, MUC5B og MUC6 EMT boðleiðir í magakrabbameini í mönnum (GC) frumulínum og skýrði enn frekar muninn á næmi þessara frumulína fyrir Tepotinib.

Rannsóknin lagði mat á æxlisvarnir Tepotinibs í GC frumulínum. Áhrif Tepotinib á lífvænleika frumna (IC50), frumudauða frumudauða, EMT, c-MET og β-catenin boðleiðir voru greindar með MTS, flæðisfrumumælingu, Western blotting og rauntíma PCR (qRT-PCR) aðferðum.

Tepotinib hefur skammtaháðan vaxtarhemlandi áhrif á SNU620, MKN45 og KATO Ⅲ frumur magnaða með c-MET, og getur framkallað apoptosis, en Tepotinib hefur engin meðferðaráhrif á MKN28 og AGS frumur með skerta c-MET. Tepotinib getur einnig dregið verulega úr magni fosfórýleraðs c-MET, heildar c-MET, fosfórýleraðs ERK, heildar ERK, β-kateníns og c-Myc próteins í SNU620 og MKN45 frumum. Þvert á móti er lyfið minna virkt á KATO Ⅲ frumum. Tepotinib minnkaði marktækt tjáningu MMP7, COX-2, WNT1, MUC5B og c-Myc og annarra EMT-eflandi gena í MET sem tjáir GC frumur og jók tjáningu GSK3β og ECAD og annarra MUC5AC og MUC6 EMT hamlandi erfða. Í líkaninu á ígræðslu músa minnkaði æxlismagn músa í Tepotinib 10 mg / kg / d daglegu meðferðarhópnum til inntöku marktækt og vefjafræðilega olli Tepotinib meiri drep en viðmiðunarhópurinn.

Gögnin benda til þess að Tepotinib geti haft meðferðaráhrif á c-MET magnaðan GC og þörf sé á klínískum rannsóknum til að staðfesta þessi meðferðaráhrif.

3. Lungnakrabbamein utan smáfrumna - Skráð klínísk rannsókn á Sevotinib innanlands II (NCT02897479)

Á ársfundi ASCO árið 2020 greindi teymi prófessors Lu Shun frá Thoracic Hospital í Shanghai Jiaotong háskóla um meðferð MET 14 exon skip stökkbreytingar PSC (lungnasarkmeinfrumukrabbameins) eða aðrar tegundir NSCLC með Syvotinib. Nýjustu niðurstöður klínískra rannsókna. Í þessari kínversku fjölþáttar, stigs II-stigs rannsókn, voru 70 sjúklingar með stökkbreytingar á MET 14 exon. PSC hlutfall var allt að 35,7% og 45 tilfelli (64,3%) af öðrum NSCLC undirgerðum. Sjúklingurinn fékk Syvotinib 600 mg (þyngd ≥ 50 kg) eða 400 mg (líkamsþyngd< 50="" kg)="" einu="" sinni="" á="" dag="" í="" 21="" dag="" þar="" til="" sjúkdómurinn="" þroskaðist="" eða="" óviðunandi="" eituráhrif="" áttu="" sér="" stað.="" helsti="" endapunktur="" rannsókna="" er="" hlutlæg="" svarhlutfall="" (orr)="" metið="" af="" óháðu="" nefndinni="" (irc)="" samkvæmt="" recist="" v1.1="" staðlinum.="" aðrir="" endapunktar="" fela="" í="" sér="" sjúkdómsstjórnunartíðni="" (dcr),="" eftirgjöf="" (dor),="" tíma="" til="" aðgerða="" (ttr),="" pfs,="" 6="" mánaða="" pfs="" hlutfall,="" heildarlifun="" (os),="" öryggi="" og="">

Samkvæmt undirhópagreiningu byggðri á sjúklegum undirgerðum var ORR PSC sjúklinga 50%, DCR var 90% og DoR hafði ekki enn verið náð; ORR sjúklinga með aðrar tegundir NSCLC var 48,8%, DCR var 95,1% og DoR náði 9,6 mánuðum, en miðgildi PFS náði 9,7 mánuðum. Samkvæmt greiningu undirhópsins miðað við fjölda meðferðarlína var ORR nýlega meðhöndlaðra sjúklinga 54,2% og DCR var 95,8%; ORR sjúklinga sem fengu meðferð var 46,0% og DCR var 91,9% og DoR hafði ekki enn verið náð.

Aukaverkanir tengdar Syvotinib (AE) eru aðallega stig 1 til 2. Algengustu aukaverkanirnar (≥15%) eru útlægur bjúgur, ógleði, hækkuð ASAT / ALT og uppköst. Tíðni truflana á meðferð vegna aukaverkana sem tengjast meðferð var lítil, um 14% og engin millivefslungnabólga kom fram.

Sem stendur, þó að engin MET-TKI hafi verið samþykkt í Kína, hefur innlenda stigs klíníska rannsókn (NCT02897479) á kínversku upprunalegu MET-TKI Savolitinib fyrir kínversku íbúana náð góðum árangri. Byggt á þessum rannsóknum hefur NMPA þegar meðhöndlað Savolitinib við meðferð MET. Nýja lyfjaumsóknin fyrir NSCLC með 14 stökkbreytingum á exon var með í forgangsrýni. Hingað til, í klínískum rannsóknum á meira en 1.000 sjúklingum um allan heim, hefur Savolitinib sýnt góða klíníska virkni í ýmsum æxlum með óeðlileg MET-gen og hefur viðunandi öryggiseinkenni. Við reiknum með að Savolitinib komi okkur á óvart í eftirfylgnarannsóknum.