AstraZeneca Koselugo (selumetinib) er í þann mund að verða samþykkt í Evrópusambandinu og skráð í Bandaríkjunum!

AstraZeneca tilkynnti nýlega að Lyfjastofnun Evrópu (EMA) um lyf fyrir menn (CHMP) hafi sent frá sér jákvæða umsögn þar sem lagt er til að samþykkja ætti krabbameinslyfjalyfið Koselugo (selumetinib) með skilyrðum. Ný tegund af kínasahemli til inntöku til meðferðar á einkennalausum, óaðgeranlegum plexiformum taugabólgu (PN) hjá börnum með taugavefsmyndun af tegund 1 (NF1). Nú verða álit CHMP lögð fyrir framkvæmdastjórn Evrópusambandsins (EB) til endurskoðunar, en búist er við að hún taki endanlega ákvörðun um endurskoðun á næstu tveimur mánuðum. Ef það verður samþykkt verður Koselugo fyrsta lyfið til að meðhöndla NF1 í Evrópu.

NF1 er slæmur erfðasjúkdómur í taugakerfinu, með algeng tíðni í einu tilfelli af hverjum 3.000 einstaklingum. Hjá 30-50% NF1 sjúklinga kemur æxlið fram á taugahúðinni (plexiform neurofibroma [PN1]), sem getur valdið klínískum vandamálum svo sem: vanmyndun, truflun á öndunarvegi, sjónskerðingu, truflun á þvagblöðru / þörmum.

Í apríl 2020 var Koselugo samþykkt af bandaríska matvælastofnuninni til meðferðar á NF1 tengdum einkennum, óstarfhæfum plexiform taugabólgum (PN) hjá börnum með NF1 á aldrinum ≥ 2 ára. Þess má geta að Koselugo er fyrsta lyfið sem bandaríska FDA hefur samþykkt til meðferðar á NF1. Áður var Koselugo veitt Orphan Drug Designation (ODD) og Breakthrough Drug Designation (BTD) til meðferðar á NF1. Koselugo er kínasahemill, sem þýðir að það getur verkað með lykilensímum til að koma í veg fyrir vöxt æxlisfrumna.

Jákvæðar umsagnir CHMP um endurskoðun eru byggðar á niðurstöðum rannsóknar á stig II SPRINT stratum 1. Þetta er rannsókn á vegum National Cancer Institute (NCI) Cancer Treatment Evaluation Project (CTEP). Viðeigandi niðurstöður hafa verið birtar í efsta alþjóðlega læknatímaritinu" New England Journal of Medicine" (NEJM), sjá: Selumetinib hjá börnum með óstarfhæfan plexiform.

Gögn sýna að Koselugo (til inntöku, tvisvar á dag) hefur einlyfjameðferð verulegan klínískan ávinning fyrir sjúklinga: hún getur stöðugt minnkað æxlisstærð, létta sársauka, bætt daglega virkni og almennt heilsutengd lífsgæði. Í þessari rannsókn var hlutlægt svarhlutfall (ORR) við Koselugo meðferð 66% og 33 af 50 sjúklingum staðfestu svörun að hluta. ORR er skilgreint sem minnkun á æxlismagni um að minnsta kosti 20%.

NF1 er sjaldgæfur sjúkdómur sem er veikjandi, framsækinn og oft vanskapandi. Þessi sjúkdómur byrjar venjulega snemma á ævinni og stafar af stökkbreytingum eða göllum á sérstökum genum. NF1 er venjulega greindur snemma í bernsku. NF1 er til staðar hjá um það bil 3.000 börnum sem einkennast af breytingum á húðlit (litarefni), tauga- og beinskemmdum og hættu á að fá góðkynja og illkynja æxli alla ævi. 30% -50% sjúklinga með NF1 eru með eitt eða fleiri plexiform taugabólur (PN). Aðalmeðferð við PN er skurðaðgerð. Því miður, vegna staðsetningar eða rúmmáls þessara æxla, eru margir sjúklingar ekki hentugir fyrir skurðaðgerð. Að auki kemur NP venjulega aftur eftir ákjósanlegan skurðaðgerð á skurðaðgerð, og táknar því mikilvægt svæði með ó uppfylltar læknisþarfir.

Í SPRINT Stratum 1 rannsókninni voru skráðir 50 börn (miðgildi aldurs 10,2 ár, bil: 3,5-17,4), þessi börn höfðu NF1 og óstarfhæfan PN (skilgreind sem ófullkomin skurðaðgerð en myndi ekki hafa alvarlega áhættu fyrir PN-sjúklinginn). Algengustu einkenni sem tengjast taugakerfinu eru vanskapnaður (44 tilfelli), hreyfistörf (33 tilfelli) og verkur (26 tilfelli). Í rannsókninni tóku sjúklingar 25 mg / m2 til inntöku (samþykktur ráðlagður skammtur) af Koselugo tvisvar á dag þar til ástandið versnaði eða óviðunandi aukaverkanir komu fram. Meðan á rannsókninni stóð var metið æxlismagn sjúklings og einkenni sem tengjast æxli sjúkdómsins og heildarsvörunarhlutfall (ORR) var ákvarðað, sem var skilgreint sem heildarsvör eða að hluta til staðfest með segulómun á 3-6 mánuðum (PN æxlismagn lækkun ≥ 20%) hlutfall sjúklinga.

Gögnin sem birt voru á NEJM sýna að frá og með 29. mars 2019 hafa 35 af 50 sjúklingum staðfest eftirgjöf, það er heildarhlé (ORR) í einlyfjameðferð Koselugo til inntöku tvisvar á dag er 70% (n=35) / 50 ), voru allir sjúklingar með remission að hluta. Meðal 35 sjúklinga með staðfesta eftirgjöf sýndu 28 (80%) viðvarandi eftirgjöf (eftirgjöf lengd ≥ 1 ár).

Að auki metur rannsóknin einnig áhrif Koselugo á aðrar klínískar niðurstöður sjúklinga, þar á meðal breytingar á PN-tengdum göllum, einkennum og skertri virkni. Þrátt fyrir að úrtaksstærð sjúklinga sem metur hverja PN-tengda sjúkdómslegu (svo sem galla, verki, styrkleika og hreyfigetu, þjöppun í öndunarvegi, sjónskerðingu og truflun á þvagblöðru eða þörmum) er lítill, PN-tengdir gallar, einkenni og aðgerðir meðan á meðferð stendur skemmdir sýndu einnig framför.

Nánar tiltekið: Eftir 1 árs meðferð lækkaði æxlisverkjastig sem sjúklingar greindu frá að meðaltali um 2 stig, sem er talin vera klínískt marktæk framför. Að auki, dagleg virkni (38% og 50%, í sömu röð) og almenn heilsutengd lífsgæði (48% og 58%, í sömu röð) sem börn og foreldrar greindu frá, sem og virkni styrkleika (56%) og hreyfingarmörk (38%) Í niðurstöðunni komu einnig fram klínískt marktækar úrbætur.

Eftir 3 ára eftirfylgni var lifunartíðni án framgangs sjúkdómsins í Koselugo meðferðarhópnum 84% samanborið við aðeins 15% í samanburðarhópi náttúrusögu sjúkdómsins. Í rannsókninni hættu 5 sjúklingar meðferð vegna hugsanlegra eituráhrifa tengd Koselugo og 6 sjúklingar' ástand versnað. Algengustu eiturverkanirnar eru ógleði, uppköst, niðurgangur, einkennalaus aukning á kreatínfosfókínasaþéttni, unglingabólulík útbrot og paronychia.

Sameindabygging virka lyfjaefnisins Koselugo' selumetinib (mynd uppspretta: chemicalbook.com)

Virka lyfjaefnið í Koselugo er selumetinib, sem er inntöku, öflugur og sértækur MEK1 / 2 kínasahemill. NF1 genið kóðar neurofibromin (neurofibromin) sem stýrir RAS / MAPK leiðinni neikvætt og hjálpar til við að stjórna frumuvöxt, aðgreiningu og lifun. Stökkbreytingar í NF1 geninu geta leitt til vanreglunar á RAS / RAF / MEK / ERK boðleiðinni, sem getur valdið því að frumur vaxa, skiptast og fjölga sér á óstjórnlegan hátt og geta leitt til æxlisvaxtar. Selumetinib hamlar mögulega æxlisvöxt með því að hindra MEK ensímið á þessum vegi. Eins og er er verið að meta selumetinib sem einlyfjameðferð og sameina það með öðrum meðferðum til að meðhöndla margar tegundir æxla í klínískum rannsóknum.

Selumetinib uppgötvaðist af Array BioPharma og AstraZeneca heimilaði einkarétt á efnasambandinu um allan heim árið 2003. Í júlí 2018 náðu AstraZeneca og Merck stefnumótandi samstarfi við krabbameinslyf til að þróa og selja selumetinib og PARP-hemilinn Lynparza sameiginlega á heimsvísu. Eins og stendur standa aðilar tveir að klínískum rannsóknum á stigi I / II SPRINT til að kanna hugsanlegan ávinning selumetinibs hjá börnum með óstarfhæft NF1-tengt plexiform taugabólgu (PN).