US FDA veitti Mercks HIF-2α hemli MK-6482 tímamótun lyfja hæfileika: meðferð við sjaldgæfu nýrnakrabbameini!

Merck& Co tilkynnti nýlega að bandaríska matvæla- og lyfjaeftirlitið (FDA) hafi veitt súrefnisskortsdreifanlegan þátt 2-H (HIF-2a) hemil MK-6482 byltingarkennda lyfjamerkingu (BTD), sem er Merck& Co. Krabbameinslyf Nýr lyfjafræðingur í farvegi til meðferðar á sjúklingum með skýra nýrnafrumukrabbamein (ccRCC) tengt Hippel-Lindau heilkenni (Von Hippel-Lindau sjúkdómur, VHL heilkenni, VHL sjúkdómur). Að auki veitti FDA einnig MK-6482 orphan Drug Benaming (ODD) til meðferðar á VHL sjúkdómi. Þess má geta að VHL líffræðirannsóknirnar sem leiddu til uppgötvunar HIF-2α unnu Nóbelsverðlaunin í lífeðlisfræði eða læknisfræði árið 2019.

BTD er nýr lyfjagagnsrás sem stofnuð var af FDA árið 2012 til að flýta fyrir þróun og endurskoðun á meðferð alvarlegra eða lífshættulegra sjúkdóma og fyrir liggja bráðabirgðalínar vísbendingar um að lyfið geti bætt ástand sjúkdómsins verulega samanborið við núverandi meðferðarlyf. Ný lyf. Lyf, sem fengin eru með BTD, geta fengið nánari leiðbeiningar þar með talið háttsettir FDA embættismenn meðan á þróunarferlinu stendur til að tryggja að sjúklingum sé veittur nýr meðferðarúrræði á sem skemmstum tíma.

Orphan Drug vísar til lyfja sem notuð eru til að koma í veg fyrir, meðhöndla og greina sjaldgæfa sjúkdóma og sjaldgæfir sjúkdómar eru almennt hugtak fyrir flokk sjúkdóma með afar lága tíðni, einnig þekktur sem" munaðarlaus sjúkdómar." Í Bandaríkjunum vísa sjaldgæfir sjúkdómar til sjúkdóma með færri en 200.000 sjúklinga. Hvatar til þróunar á sjaldgæfum sjúkdómalyfjum fela í sér ýmis hvata til klínískrar þróunar, svo sem skattaafslátt vegna kostnaðar við klíníska rannsókn, lækkun FDA notendagjalds og klínískar rannsóknir. Aðstoð FDA' við rannsóknarhönnun og 7 ára einkarétt á markaðnum fyrir samþykktar ábendingar eftir að lyfið er markaðssett.

Þessi BTD- og ODD-hæfi er byggð á niðurstöðum klínísks II stigs rannsóknar (NCT03401788) sem metin var MK-6482 við meðhöndlun VHL-skyldra ccRCC sjúklinga. Gögnin, sem gefin voru út í fyrsta skipti á ASCO ársfundinum árið 2020, sýndu að MK-6482 einlyfjameðferð sýndi varanlega eftirgefningu og staðfest hlutlæg svörunarhlutfall (ORR) var 27,9% (17/61; 95% CI: 17,1-40,8), miðgildi Tímalengd eftirlits (DOR) hefur ekki verið náð (á bilinu 9,1-39,0 vikur).

VHL heilkenni er sjaldgæfur erfðasjúkdómur sem hefur áhrif á mörg líffæri. Það setur sjúklinga á hættu að fá mörg krabbamein, þar með talið nýrnafrumukrabbamein. Krabbamein er enn ein helsta dánarorsök hjá sjúklingum með VHL heilkenni. Fyrir liggur engin samþykkt almenn meðferðaráætlun, svo að brýn þörf er á nýjum meðferðarúrræðum. Niðurstöðurnar frá áðurnefndri II. Stigs rannsókn gefa vísbendingar um mögulegan ávinning MK-6482 og styðja frekari rannsóknir á því hvernig þessi HIF-2α hemill getur haft þýðingarmikil áhrif á þessa sjúklinga.

Dr Scot Ebbinghaus, varaforseti klínískra rannsókna á rannsóknarstofum Merck, sagði: „Fjölbreytt og umfangsmikil krabbameinsvörulína Mercks leggur áherslu á að veita nýjar nýjar meðferðir fyrir sjúklinga í neyð. FDA veitir þessi hæfni MK-6482 stuðnings. Lyfið getur hugsanlega miðað HIF-2α hjá ákveðnum sjúklingum með VHL-sjúkdóm. Þessir sjúklingar hafa nú takmarkaða meðferðarúrræði og eru í hættu á góðkynja æxli og margs konar krabbameini, þar með talið nýrnafrumukrabbamein."

MK-6482 (Uppspretta myndar: medchemexpress.com)

VHL heilkenni er sjaldgæfur erfðasjúkdómur sem hefur áhrif á einn af hverjum 36.000 manns (200.000 tilfelli um heim allan, 10.000 tilfelli í Bandaríkjunum einum). Sjúklingar með VHL-heilkenni eru í hættu á að fá góðkynja æðaæxli og ýmis krabbamein, þar með talið RCC. RCC kemur fram hjá allt að 60% sjúklinga með VHL heilkenni, sem er helsta dánarorsök hjá sjúklingum með VHL heilkenni.

Nýrnafrumukrabbamein (RCC) er nú algengasta tegund krabbameins í nýrum. Um það bil 9 af 10 tilvikum um nýrnakrabbamein eru RCC, og um það bil 7 af 10 tilfellum af RCC eru tær frumukrabbamein (ccRCC). Talið er að um 403.000 tilfelli af nýrnakrabbameini hafi verið greind á heimsvísu árið 2018 og að um það bil 175.000 hafi látist af völdum sjúkdómsins. Áætlað er að í Bandaríkjunum einum verði nærri 74.000 ný staðfest tilfelli af nýrnakrabbameini og nærri 15.000 dauðsföll af völdum sjúkdómsins árið 2020.

VHL gen er mikilvægt æxlisbælandi gen og stökkbreyting þess fannst fyrst hjá sjúklingum með VHL heilkenni. VHL prótein er æxlisbælandi prótein og óvirkjun þess getur óeðlilega virkjað súrefnisskemmd sem er örvandi þáttur-2α (HIF-2α) prótein hjá æxlissjúklingum. Þessi óvirkjun VHL æxlisbælandi próteins sést í meira en 90% af ccRCC æxlum, sem veldur uppsöfnun og virkjun á HIF-próteini í krabbameini í krabbameinsfrumum, sem bendir ranglega á súrefnisskort, sem virkjar æðar mynda og örva æxlisvöxt.

MK-6482 (áður þekkt sem PT2977) er rannsóknir, nýr, öflugur og sértækur HIF-2α hemill til inntöku, sem miðar að því að hindra HIF-2α, hindra vöxt frumna, útbreiðslu og koma í veg fyrir óeðlilega myndun æðar. MK-6482 var þróað af Petolon Therapeutics og Merck eignaðist Petolon Therapeutics í maí 2019 með niðurborgun upp á 1,05 milljarða Bandaríkjadala og tímamótagreiðslu 1,15 milljarða Bandaríkjadala.

Eins og er er MK-6482 verið metin í mörgum klínískum rannsóknum. Til viðbótar II stigs rannsókninni til meðferðar á VHL-tengdum ccRCC (NCT03401788), felur klíníska þróunaráætlun MK-6482 einnig í III. Stigs rannsókn til meðferðar á háþróaðri RCC (MK-6482-005; NCT04195750), meðferð langt genginna æxla þar með talin lengd stigvaxandi I / stigi II skammta og rannsókn á framlengingu skammta (NCT02974738).