Fyrsta járnberarefnið heims, cefalósporín Fetroja, fékk forgangsskoðun bandaríska FDA til að meðhöndla lungnabólgu í nefi (NP)!

Japanska lyfjafyrirtækið Shionogi tilkynnti nýverið að Matvæla- og lyfjaeftirlit Bandaríkjanna (FDA) hafi samþykkt nýja bakteríudrepandi lyfið Fetroja (cefiderocol)' viðbótar nýtt lyfjaumsókn (sNDA) og veitt forgangsrýni og hefur tilnefnt lyfseðilsnotanda hleðslulög (PDUFA) Markmið dagsetning er 27. september 2020. SNDA leitar eftir samþykki fyrir nýrri ábendingu fyrir Fetroja til meðferðar á fullorðnum sjúklingum með áfengna bakteríubólgu í lungum (HABP) og öndunarvélatengda bakteríubólgu (VABP). Stundum er vísað til HABP og VABP sem nefnæmis lungnabólgu.

Fetroja er fyrsta sýklalyfið með virkni járnbera til að fá samþykki reglugerðar, sem getur sigrast á margfeldisviðnámskerfi Gram-neikvæðra baktería gegn sýklalyfjum. Í Bandaríkjunum var Fetroja samþykkt í nóvember 2019 til meðferðar á fullorðnum sjúklingum 18 ára og eldri með takmarkaða eða enga meðferðarúrræði við meðhöndlun á flóknum þvagfærasýkingum af völdum eftirfarandi næmra Gram-neikvæðra örvera (cUTI, þar með talið Pyelonephritis) ): Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae complex. Í Evrópusambandinu var Fetcroja (cefiderocol) samþykkt í apríl á þessu ári til meðferðar á sýkingum af völdum loftháðs gramm-neikvæðra baktería hjá fullorðnum sjúklingum (18 ára og eldri) með takmarkaða meðferðarúrræði.

Cefiderocol er fyrsta' heimsins fyrsta járnberarefnið cefalósporín sem notar bakteríurnar' s eigið járn frásogskerfi til að fara inn í gerlafrumur á svipaðan hátt og" Trojan hestur" Cefiderocol hefur víðtæka bakteríudrepandi virkni in vitro gegn breiðu úrvali af loftháðum Gram-neikvæðum sýkla.

Gögn úr fjölþjóðlegri eftirlitsrannsókn cefiderocol' sýna að cefiderocol er in vitro gegn breiðu úrvali af loftháðum Gram-neikvæðum sýkla (þar með talin öll þrjú forgangs sýkla sem skráð eru af Alþjóðaheilbrigðismálastofnuninni: carbapenem-ónæmur Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, viðvarandi carbapenem-ónæmir Enterobacteriaceae) og Stenotrophomonas maltophilia hafa fjölbreytt úrval af sterkum hamlandi áhrifum. Að auki er cefiderocol einnig fær um að framleiða margs konar lyfjaónæmt ensím (svo sem ß-laktamasi með lengd litrófs, ESBL], AmpC ß laktamasa [AmpC], serín karbapenemasa og málm karbapenemasa). Þessar bakteríur hafa sterka bakteríudrepandi virkni in vitro.

SNDA er byggt á niðurstöðum III. Stigs APEKS-NP rannsóknarinnar. Þetta er alþjóðleg fjölsetra, tvíblind, slembiraðað rannsókn, sem ekki hefur verið minnkuð, sem er hönnuð til að meta meðferð með cefiderocol af völdum Gram-jákvæða sýkla þar með talin áfengisbólgubólgu af völdum sjúkrahúsa (HABP) og öndunarvélatengd bakteríubólga (VABP)), verkun og öryggi lungnasjúkdómstengdrar lungnabólgu (NP), þar með talið bakteríubólgu í lungum (HCABP). Í rannsókninni var sjúklingum úthlutað af handahófi í 1: 1 hlutfalli og fengu cefiderocol (á 8 tíma fresti, 2 g í bláæð innan 3 klukkustunda í hvert skipti) eða háskammta meropenem (á 8 klukkustunda fresti, á 3 tíma fresti) Innrennsli í bláæð 2g ), flutt á sjúkrahús í 7-14 daga. Að auki voru tveir meðferðarhópar gefnir linezolid í 5 daga til viðbótar til að veita umfjöllun um meticillínónæmt Staphylococcus aureus (MRSA) og Gram-neikvæðar bakteríur. Öryggið var rannsakað 28 dögum eftir lok meðferðar nema um var að ræða viðvarandi alvarlegar aukaverkanir.

Niðurstöðurnar sýndu að rannsóknin náði aðalendapunkti ófyrirsjáanleika: hjá breyttu meðferðaráætluninni (mITT), á 14. degi eftir að lyfjameðferð hófst, dánartíðni alls orsök í cefiderocol meðferðinni hópur og háskammta meropenem meðferðarhópurinn (ACM) hefur ekki minnimáttarkennd (ACM: 12,4% [18/145] á móti 11,6% [17/146]; munur: 0,8, 95% CI: 6,6, 8,2). Að auki náði cefiderocol einnig mörgum lykil aukaendapunktum samanborið við háskammta meropenem, þar með talið klínískar niðurstöður (64,8% á móti 66,7%) þegar lækningarheimsóknin var gerð (prófunarmeðferð, TOC, skilgreind sem 7 dögum eftir að lokið var við meðferð). ; Mismunur: -2,0, 95% CI: -12,5, 8,5) og útrýmingarhraði örvera (47,6% á móti 48%; Mismunur: -1,4, 95% CI: -13,5, 10,7), 28 daga dánartíðni af öllum orsökum (21,0% á móti 20,5%; mismunur: 0,5, 95% CI: -8,7, 9,8).

Að auki sýndu niðurstöður rannsóknarinnar einnig að klínískt lækningartíðni helstu marksjúklinga í hópnum sem breytt var til meðferðar (mITT) var svipuð milli cefiderocol meðferðarhópsins og háskammta meropenem meðferðarhópsins: Klebsiella pneumoniae (64,6% [31/48] á móti 65,9% [29/44]; mismunur: -1,3, 95% CI: -20,8, 18,1), Escherichia coli (63,2% [12/19] á móti 59,1% [13/22] ; mismunur: 4,1, 95% CI: -25,8, 33,9), Pseudomonas aeruginosa (66,7% [16/24] á móti 70,8% [17/24]; mismunur: 4,2, 95% CI: -30,4, 22,0), Bowman hreyfanlegur Bacillus (52,2% [12/23] á móti 58,3% [14/24]; mismunur: -6,2, 95% CI: -34,5, 22,2).

Í rannsókninni sáust engin önnur öryggismerki. Tíðni aukaverkana (TEAE) var svipuð milli cefiderocol meðferðarhópsins og háskammta meropenem meðferðarhópsins: TEAE (87,8% á móti 86. 0%), alvarlegar aukaverkanir meðan á meðferð stóð (SAE: 36,5% á móti 30,0%), lyfjatengd SAE (2,0% á móti 3,3%), stöðvun vegna TEAE (8,1% á móti 9,3%), TEAE leiddi til dauða (26,4% á móti 23,3%).

cefiderocol sameindauppbyggingarformúla (Heimild: Rafefnafræðileg efni)

Virka lyfja innihaldsefnið Fetroja er cefiderocol, sem er ný tegund af járnberar cefalósporíni, sem hefur einstakt fyrirkomulag til að komast í frumuhimnu Gram-neikvæðra baktería (þ.mt fjöllyfjaónæmar bakteríur) og hefur getu til að vinna bug á karbapenems. Einstök hæfni þriggja meginferla viðnám gegn lyfjum (breyttar svínaraðir, óvirkjun ß-laktamasa og óhófleg framleiðsla á frárennslisdælum). Cefiderocol binst járn og er flutt með virkum hætti í gerlafrumur um ytri himnu frumuhimnunnar í gegnum járnflutningsprótein bakteríunnar. Þessi áætlun Trojan hests gerir cefiderocol kleift að ná hærri styrk í útlægingu bakteríufrumna, binst penicillínbindandi prótein í útlægu rými og hindrar myndun frumuveggs.

In vitro rannsóknir hafa sýnt að cefiderocol hefur sterka virkni gegn öllum Gram-neikvæðum bakteríum með mesta forgang sem Alþjóðaheilbrigðismálastofnunin (WHO) hefur greint frá, þar á meðal lykil karbapenem ónæmir Gram-neikvæðar, ekki gerjandi Acinetobacter baumannii, aeruginosa Pseudomonas, eldfast karbapenem- ónæmir Enterobacteriaceae. cefiderocol er þróað til notkunar við sjúkdóma þar sem dánartíðnin er mikil og það eru alvarlegar ófullnægjandi læknisfræðilegar þarfir.

Sýklalyfjaónæmi (AMR) er heilsufar sem þarf að bregðast brýn við. Í Bandaríkjunum og Evrópu eingöngu deyja 56.000 manns af sýklalyfjaónæmum sýkingum á ári hverju. Ef engar ráðstafanir eru gerðar munu 10 milljónir manna deyja á ári af völdum sýklalyfjaónæmra sýkinga og árið 2050 verður efnahagsleg byrði um 100 milljarðar dala.

Byggt á hinni einstöku leið til að komast inn í frumuvegg Gram-neikvæðra baktería og getu til að vinna bug á margvíslegu ónæmi fyrir bakteríur gegn sýklalyfjum, mun Fetroja hjálpa til við að fylla mjög mikilvæga ómeðhöndlaða læknisþörf eftir að henni er hleypt af stokkunum.