Zai Lab / Cullinan krabbameinslæknir náði einkarétti: næstu kynslóð EGFR hemill CLN-081 var kynntur til Kína!

Zai Lab og Cullinan Oncology tilkynntu nýlega að þau hefðu náð einkaréttarsamstarfi um leyfi til að stuðla að þróun, framleiðslu og markaðssetningu CLN-081 í Stór-Kína (þar á meðal meginlandi Kína, Hong Kong, Macau og Taívan). Cullinan Oncology er líflyfjafyrirtæki með aðsetur í Bandaríkjunum og einbeitir sér að því að þróa fjölbreytta leiðslu æxlismiðaðra meðferða og ónæmis-krabbameinsmeðferða með umbreytandi möguleika fyrir krabbameinssjúklinga.

CLN-081 (áður þekkt sem TAS6417) er týrósín kínasahemill til inntöku, sem er næsta kynslóð óafturkræf EGFR hemill sem getur valið á frumur sem tjá EGFR stökkbreytingar. Stig 1 / 2a rannsókn á skammtaaukningu og stækkun (NCT04036682) er nú í gangi og stendur nú yfir í EGFR exon 20 stökkbreytingum (Ex20ins) stökkbreytingum sem hafa verið meðhöndlaðar með krabbameinslyfjameðferð sem inniheldur platínu eða aðra viðurkennda staðlaða meðferð hjá sjúklingum með ekki litla frumu lungnakrabbamein (NSCLC) voru mismunandi skammtar af CLN-081 (til inntöku tvisvar á dag) metnir.

Eins og er, fyrir NSCLC sjúklinga með EGFR Ex20ins stökkbreytingar, er enginn samþykktur meðferðarúrræði á heimsvísu. Á þessu sviði eru hraðasta framfarirnar Johnson&magnari; Bispecific mótefni amivantamab Johnson&# 39, sem hefur þegar lagt fram markaðsumsóknir í Bandaríkjunum og Evrópusambandinu í byrjun og lok þessa mánaðar. Önnur svið til að einbeita sér að eru poziotinib (Pozitinib, Luye Pharma hefur kínversk réttindi) og TAK-788 (mobocertinib, Takeda), hið síðarnefnda hefur verið tekið með í" Breakthrough Therapy Drug" af Center for Drug Evaluation (CDE) Lyfjastofnunar ríkisins Variety" til meðferðar á langt gengnum eða meinvörpum, ekki smáfrumukrabbameini (NSCLC) með EGFR Ex20ins sem hafa fengið að minnsta kosti eina almennar krabbameinslyfjameðferð áður.

Efnafræðileg uppbygging CLN-081 (mynd uppspretta: medchemexpress.com)

Samkvæmt skilmálum samningsins mun Cullinan Pearl, dótturfyrirtæki Cullinan Oncology, fá 20 milljóna Bandaríkjadala fyrirframgreiðslu og er gjaldgeng fyrir áfangagreiðslur í þróun, reglugerð og sölu sem nema allt að 211 milljón Bandaríkjadala. Að auki mun Zai Lab greiða þóknanir til Cullinan miðað við árlega nettósölu CLN-081&# 39 í Stór-Kína. Zai Lab mun fá einkarétt á þróun, framleiðslu og sölu CLN-081 í Stór-Kína.

Dr. Du Ying, stofnandi, stjórnarformaður og forstjóri Zai Lab, sagði: „Þetta EGFR exon 20 innsetningarstökkbreyting (Ex20ins) miðar við lyf, sem er í samstarfi við Cullinan að þessu sinni, hefur möguleika á að verða besta lyf í bekknum. Núverandi lungnakrabbameinsleiðsla Ding Medicine myndar samverkandi áhrif til að styrkja dreifingu okkar enn frekar á þessu sjúkdómssviði. Kína er eitt af þeim svæðum sem hafa hæsta EGFR stökkbreytingartíðni í lungnakrabbameini og enn er mikil ómæt eftirspurn eftir Ex20ins stökkbreyttum lungnakrabbameini sem ekki er smáfrumukrabbamein. Zai Lab hlakkar til að vinna náið með Cullinan til að vekja nýja von fyrir þessa sjúklinga og er mögulegt."

Owen Hughes, forstjóri Cullinan krabbameinslækninga, sagði:" Zai Lab er ákjósanlegasti samstarfsaðilinn í klínískri þróun og markaðssetningu í Stór-Kína. Við erum mjög ánægð með að vinna með þeim að þróun CLN-081. Það eru engir EGFR hemlar sem hafa verið markaðssettir. Það getur að fullu leyst vandamálið við stökkbreytingar í exon 20. Við teljum að CLN-081, með fyrirliggjandi verkunar- og öryggisgögnum, geti mætt gífurlegri ófullnægjandi þörf fyrir meðferð sjúklinga með slíkar stökkbreytingar. Við hlökkum til að hitta Zai Lab samstarfið til að hefja þróun CLN-081 í Kína eins fljótt og auðið er."

Sem stendur hafa TKI-lyf sem miða að EGFR stökkbreytingum verið þróuð og samþykkt, en þessi TKI eru að mestu leyti áhrifalaus gagnvart EGFR exon 20 stökkbreytingum (Ex20ins). Miðgildi heildarlifun (mOS) sjúklinga með langt gengna NSCLC með EGFR Ex20ins er um 9 mánuðir. Hins vegar hafa sjúklingar með langt gengna NSCLC með viðkvæmar stökkbreytingar (eins og Ex19del, L858R) mOS um 40 mánuði. Þess vegna er brýn þörf á að þróa nýja EGFR-TKI sem miða á stökkbreytingar á Ex20ins án þess að hafa áhrif á EGFR villtra gerða (WT) til að hámarka virkni og styrkja meðferðargluggann með því að draga úr WT-drifnum eiturverkunum.

CLN-081 er ný tegund af EGFR hemli til inntöku með virkni gegn stökkbreytingum í Ex20ins. Lyfið er öflugur Ex20ins stökkbreytingarhemill með meiri sértækni en WT-EGFR, sem gefur til kynna að klínískur meðferðargluggi þess geti verið breiðari en flestir viðurkenndir / í þróun EGFR-TKI.

Bráðabirgðaniðurstöður fyrstu klínísku rannsóknarinnar á fasa 1 / 2a sem kynntar voru á ESMO sýndarráðstefnunni í september á þessu ári ((Smelltu til að fá nánari upplýsingar: Bráðabirgðaöryggi og virkni CLN-081 í NSCLC með EGFR Exon 20 Insertion Mutations (Ins20)) Að meðtöldum gögnum um 22 sjúklinga í stigs rannsókn á stigi skammta vegna skammta (1. september 2020) eru skammtastig 30-150 mg, til inntöku tvisvar á dag. Gögnin sýna að CLN-081 er viðunandi öryggi Þar var engin skammtatakmarkandi eituráhrif (DLT), engin lyfjatengd aukaverkanir af stigi 3. eða hærri. Algengustu lyfjatengdu aukaverkanirnar voru húðútbrot og þurr húð. Aðeins eitt tilfelli lyfjatengds niðurgangs kom fram.

Í þessum hópi meðhöndlaðra EGFR Ex20ins NSCLC sjúklinga (meira en 80 % sjúklinga hafa fengið 2 eða fleiri almennar meðferðarúrræði, þar með talin ónæmis-krabbameinsmeðferðir og markvissar meðferðir), hefur komið fram glæsilegur árangur við margfalda skammta. Hvetja til forkeppni gegn æxli, þ.mt upphafsskammtastig 30 mg. Af þeim 22 sjúklingum sem fengu meðferð gátu 17 sjúklingar metið hlutlæg svörun þegar gögn voru lokuð og 5 sjúklingar höfðu ekki enn náð upphafsskönnunartíma. Meðal 17 sjúklinga með metnaða svörun fengu 6 hlutlæga eftirgjöf (heildarhlé á hlutfalli ORR = 35 %), þar af 2 sem staðfestu hlutfallslega eftirgjöf (PR), 3 höfðu hlutfallslega eftirgjöf sem hafði ekki enn náð staðfestri skönnunartíma og 1 Óstaðfest að hluta til léttir. Hina 11 sjúklingana sem eftir eru er hægt að meta með tilliti til verkunar hjá öllum sjúklingum með stöðugan sjúkdóm (sjúkdómstýringartíðni DCR = 65 %), og svið markskemmda er +3 % til -21 %. Meðal þessara 11 sjúklinga voru 9 sjúklingar í stöðugu ástandi þegar gögnum var lokað.

Sérstaklega er vert að geta þess að af þeim 4 sjúklingum sem áður höfðu fengið poziotinib og / eða TAK-788 (mobocertinib) náðu 2 hlutafælni (PR, 1 staðfest, 1 óstaðfest) Miðgildi tímans fyrir þessa 2 sjúklinga til að fá meðferð var 5 mánuðir (bil: 3-8 mánuðir).

Efnafræðileg uppbygging Poziotinib (Poziotinib) (mynd uppspretta: selleck.cn)

Poziotinib er pan-HER týrósín kínasa hemill sem er þróaður af Hanmei Pharmaceutical, sem getur hamlað EGFR Ex20ins mjög. Luye Pharma hefur réttindi á kínverska markaðnum.

TAK-788 (mobocertinib) er næstu kynslóð, öflugur og sértækur lítill sameind TKI þróaður af Takeda, sem miðar að EGFR og HER2 exon 20 stökkbreytingum. Vert er að taka fram að TAK-788 (mobocertinib) fékk bandarísk lyfjameðferð (BTD) í apríl á þessu ári og var með í „Breakthrough Drug Evaluation Center (CDE) National Medical Products Administration (NMPA) ”Í október á þessu ári. Meðferðarlyf" eru notuð til meðferðar á langt gengnum eða meinvörpum, ekki smáfrumukrabbameini (NSCLC) með EGFR Ex20ins sem hafa fengið að minnsta kosti eina almennar krabbameinslyfjameðferð áður.

Efnafræðileg uppbygging mobocertinib (mynd uppspretta: medchemexpress.cn)

Sem stendur er engin samþykkt meðferðaráætlun fyrir þessa tilteknu tegund NSCLC á heimsvísu. Í klínískri áfanga 1/2 klínískri rannsókn sýndi TAK-788 (mobocertinib, 160 mg, til inntöku einu sinni á dag) sterka verkun við meðferð á staðnum langt gengnum eða meinvörpum NSCLC sjúklingum með æxli sem höfðu EGFR Ex20ins stökkbreytingar og fengu áður almenn lyfjameðferð: Medium frjáls lifun (PFS) var 7,3 mánuðir og heildarsvörunarhlutfall (ORR) var 43% (n=12/28). Í rannsókninni var öryggi TAK-788 (mobocertinib) hægt að stjórna (n=72) og algengustu aukaverkanir tengdar meðferð voru niðurgangur (85%), ógleði (43%), útbrot (36%) og uppköst (29%)) Og minnkuð matarlyst (25%).

Að auki, í byrjun þessa mánaðar og í lok þessa mánaðar, Johnson& Johnson lagði bispecific mótefnið amivantamab (JNJ-61186372, JNJ-6372) til bandaríska FDA og EMA til að meðhöndla sjúkdómsframvindu og EGFR sem berst eftir krabbameinslyfjameðferð sem inniheldur platínu. Sjúklingar með NSCLC meinvörp með Ex20ins stökkbreytingu. Þetta er fyrsta reglugerðarumsóknin sem Evrópusambandið og Bandaríkin lögðu fram til meðferðar á NSCLC sjúklingum með EGFR Ex20ins stökkbreytingar. Ef það er samþykkt verður amivantamab fyrsta meðferðin sem beinist sérstaklega að EGFR Ex20ins stökkbreyttu NSCLC.

amivantamab verkunarháttur

Í mars á þessu ári var amivantamab einnig veitt byltingarkennd lyfjateyming (BTD) af bandaríska FDA. Gögn úr 1. stigs CHRYSALIS rannsókninni (NCT02609776) sýndu að hjá lengra komnum NSCLC sjúklingum með EGFR Ex20ins stökkbreytingar, sýndi meðferð með amivantamab varanlega eftirgjöf: (1) Meðal allra sjúklinga sem metnir voru, var heildarsvörunartíðni (ORR) 36%, miðgildi lengd svörun (DOR) er 10 mánuðir og klínískur ávinningur (≥ hlutasvörun [PR] + stöðugleiki sjúkdóms ≥12 vikur) er 67%; (2) Meðal mats sjúklinga sem áður hafa fengið krabbameinslyfjameðferð sem inniheldur platínu var ORR 41%, miðgildi DOR var 7 mánuðir og klínískur ávinningur 72%.