Pralsetinib CStone til meðferðar á kínverskum sjúklingum með RET-samruna jákvætt langt gengið lungnakrabbamein: Heildarhlé á hlutfalli 57%!

CStone Pharmaceuticals tilkynnti nýlega lykilrannsóknir RET-hemilsins pralsetinibs í alþjóðlegu stigi I / II ARROW á 21. heimsráðstefnu lungnakrabbameins (WCLC) á netinu árið 2020 sem Alþjóðasamtökin um rannsóknir á lungnakrabbameini stóðu fyrir. Niðurstöður rannsóknar á kínverskum sjúklingum í Kína. Niðurstöðurnar sýna að pralsetinib hefur yfirburða og langvarandi klíníska virkni gegn æxlum og þolist vel og er öruggt hjá kínverskum sjúklingum með langt genginn RET samrunna jákvæðan lungnakrabbamein sem ekki er smáfrumukrabbamein (NSCLC) sem áður hafa fengið krabbameinslyfjameðferð með platínu.

pralsetinib er öflugur og sértækur RET hemill þróaður af Blueprint Medicines, samstarfsaðili CStone Pharmaceuticals. Í júní 2018 náðu CStone Pharmaceuticals og Blueprint Medicines einkaréttarsamvinnu- og leyfissamningi til að fá einkarétt á þróun og sölu á pralsetinibi í Stór-Kína, þar með talið meginlandi Kína, Hong Kong, Macau og Taívan.

Þess má geta að í júlí 2020 undirrituðu Roche og Blueprint Medicines leyfis- og samstarfssamning og fengu einkarétt til að þróa og markaðssetja inntöku RET hemils pralsetinib utan Bandaríkjanna (að undanskildu Stóra Kína). Í Bandaríkjunum fékk Genentech, dótturfyrirtæki Roche, sameiginlegan markaðsrétt rétt pralsetinibs og deildi hagnaði jafnt.

pralsetinib er til inntöku, öflugur og mjög sértækur RET hemill, á sólarhring, með vöruheitið Gavreto. Sem stendur hefur lyfið verið samþykkt af bandaríska FDA til meðferðar á: (1) Fullorðnir sjúklingar með meinvörp RET samruna jákvætt lungnakrabbamein sem ekki er smáfrumur staðfest með FDA-viðurkenndri greiningaraðferð; (2) 12 ára og eldri sem þurfa á altækri meðferð að halda Fullorðnir og börn með langt gengið eða meinvörp RET-stökkbreytt meiðsli í skjaldkirtli; (3) Fullorðnir og börn með langt gengið eða meinvörp RET samruna jákvætt skjaldkirtilskrabbamein sem þarfnast kerfismeðferðar og er ekki eins geislavirkt joð (ef við á). pralsetinib hefur ekki verið samþykkt fyrir aðrar ábendingar í Bandaríkjunum og hvorki Kína né eftirlitsstofnanir lækninga á öðrum svæðum hafa tekið ákvörðun um samþykki fyrir vísbendingum um pralsetinib.

ARROW rannsóknin (NCT03037385) er alþjóðleg klínísk rannsókn I / II til að meta öryggi pralsetinibs hjá sjúklingum með RET samruna jákvæðan NSCLC, RET stökkbreyttan meðfæða skjaldkirtilskrabbamein (MTC) og önnur langt gengin fast æxli með RET samruna, þol og árangur . Gögn sýna að pralsetinib hefur umfangsmikla og langvarandi æxliseyðandi virkni í ýmsum langt gengnum RET afbrigðilegum æxlum (þ.m.t. RET samruna jákvætt NSCLC).

Niðurstöðurnar sem greint var frá á fundinum sýndu að fyrir kínverska sjúklinga með RET samruna jákvætt NSCLC sem áður höfðu fengið krabbameinslyfjameðferð með platínu í ARROW rannsókninni, var verkun og öryggi pralsetinibs (400 mg einu sinni á dag) í samræmi við áður greindar upplýsingar um alþjóðlegir sjúklingar. Þetta er í fyrsta skipti sem pralsetinib er notað til að meðhöndla kínverska sjúklinga með RET samruna jákvætt NSCLC sem áður hafa fengið krabbameinslyfjameðferð sem inniheldur platínu.

Frá og með gagnadeginum (22. maí 2020), voru alls 37 sjúklingar með langt gengna RET samruna jákvæða NSCLC frá 10 kínverskum rannsóknarstöðvum teknar með í alheims ARROW rannsókninni og fengu 400 mg upphafsskammt (einu sinni á dag) meðferð með pralsetinibi. Allir sjúklingar fengu að minnsta kosti eina krabbameinslyfjameðferð með platínu, um helmingur (49%) sjúklinganna hafði fengið>=3 meðferðaráætlanir í kerfinu og 32% sjúklinganna fengu>=3 krabbameinslyfjameðferð. Æxlisgjöf var metin með blindaðri óháðri stöðugreiningu (BICR) með því að nota" Solid Tumor Response Evaluation Criteria" (RECIST) útgáfa 1.1.

Virkni: pralsetinib sýnir sterka klíníska virkni á RET samruna jákvæðri NSCLC eftir krabbameinslyfjameðferð sem inniheldur platínu: (1) Meðal 32 sjúklinga með matsmein við upphafsgildi ákvarðað með BICR var staðfest hlutlæg svarhlutfall (ORR) 56% (95% CI : 38-74%), þar með talin 1 heildarhlé og 17 að hluta eftirgjöf (PR). Að auki eru 2 PRs að staðfesta. Sjúkdómsstjórnunarhlutfall (DCR) var 97%, þar af var 1 tilfelli ekki metið. (2) Meðal 18 sjúklinga með staðfesta eftirgjöf var miðgildi tímabils til fyrstu eftirgjafar 1,9 mánuðir. (3) Frá og með gögnum um lokun gagna eru 89% (16/18) staðfestra sjúkdómshléi enn í meðferð. (4) Miðgildi lengd svörunar (DOR) náðist ekki og 6 mánaða DOR hlutfall var 83%. (5) Burtséð frá RET samruna arfgerð.

Öryggi: pralsetinib þolist vel og öryggi þess er stýranlegt. Í rannsókninni þoldist pralsetinib vel og engin meðferð var hætt eða dauði af völdum aukaverkana sem tengdust pralsetinibi.

Sameindabygging pralsetinibs (mynd uppspretta: aobious.com)

RET-virkar samruna og stökkbreytingar eru lykilsjúkdómar fyrir marga krabbameinsgerðir, þar á meðal NSCLC og MTC. RET samruni tekur til um 1-2% NSCLC sjúklinga og um 10-20% sjúklinga með papillary thyroid carcinoma (PTC), en RET stökkbreytingar taka til um 90% sjúklinga með langt gengið MTC. Að auki hafa einnig komið fram lítilsháttar breytingar á RET í krabbameini í ristli og endaþarmi, brjóstakrabbameini, krabbameini í brisi og öðru krabbameini og RET-samruni hefur einnig komið fram hjá sjúklingum með lyfjaónæmt, EGFR-stökkbreytt NSCLC.

pralsetinib var hannað af rannsóknarteymi Blueprint Medicines byggt á eigin efnasambandi. Í forklínískum rannsóknum hefur pralsetinib alltaf sýnt undir-nanomolar títra gegn algengustu RET genasamruna, sem virkja stökkbreytingar og lyfjaónæmis stökkbreytingar. Að auki er sértækni pralsetinibs vegna RET verulega bætt samanborið við viðurkennda fjölkínasa hemla. Meðal þeirra er virkni pralsetinibs meira en 90 sinnum meiri en VEGFR2. Með því að hindra frum- og aukabreytingar er búist við að pralsetinib sigrast á og komi í veg fyrir klínískt lyfjaónæmi. Gert er ráð fyrir að þessi meðferðaraðferð nái langvarandi klínískri eftirgjöf hjá sjúklingum með mismunandi RET afbrigði og hafi gott öryggi.

Þess má geta að Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) er fyrsti viðurkenndi RET hemillinn. Lyfið var þróað af Loxo Oncology, krabbameinsfyrirtæki undir stjórn Eli Lilly og var samþykkt af bandaríska FDA í maí 2020. Það er notað til að meðhöndla sjúklinga með 3 tegundir æxla með erfðabreytingar (stökkbreytingar eða samruna) í RET geninu: non -lítið frumu lungnakrabbamein (NSCLC), Medullary Thyroid Cancer (MTC), aðrar tegundir skjaldkirtilskrabbameins.

Hvað varðar lyf er Retevmo tekið inntöku tvisvar á dag, með eða án matar. Retevmo er fyrsta lækningalyfið sem samþykkt er sérstaklega fyrir krabbameinssjúklinga sem bera RET erfðabreytingar. Lyfið er hentugt til meðferðar við: (1) Fullorðna sjúklinga með langt gengið eða meinvörp NSCLC; (2) Sjúklingar með langt genginn eða meinvörp sem eru ≥12 ára og þurfa almenna meðferð; (3) Eru ≥12 ára og þurfa kerfismeðferð og eru geislavirktir sjúklingar með langt genginn RET samruna jákvætt skjaldkirtilskrabbamein sem eru hætt að svara joðmeðferð eða henta ekki geislavirkri joðmeðferð. Sérstaklega er vert að geta þess að allt að 50% af RET samruna jákvæðum NSCLC sjúklingum geta verið með meinvörp í heilaæxli. Hjá sjúklingum með grunnmeinvörp í heila hefur Retevmo sýnt sterk áhrif, með innankúpuhlé (CNS-ORR) eins hátt og 91% (n=10/11).