Skimun með lágri afköstum finnur lyfjaframbjóðendur gegn malaríu

Þetta tölublað" Science Translational Medicine" birt verk sem Sanofi vann með vísindamönnum frá nokkrum háskólum við að uppgötva nýja lyfjaefni gegn malaríu. Ólíkt almennri háflæðisskimun milljóna efnasambanda, valdi höfundurinn 350 efnasambönd úr klínískum efnasamböndum Sanofi, auk 450 efnasambanda sem hafa ákveðna virkni gegn öðrum tegundum einsleitu próteinum ýmissa Plasmodium próteina. Sía bókasafnið. Skimun þessara 800 efnasambanda með einni frumu prófun gefur 6 röð af 120 fræ efnasamböndum með virkni betri en 1uM, með högghlutfalli 15%, sem er miklu hærra en háhraða skimunarhraði ~ 0,5%. Höfundurinn greindi ítarlega frá hagræðingu á einni úr röðinni og einföld efnabreyting leiddi til nM virks lyfjaframbjóðanda MMV688533. Þetta efnasamband hefur ekki aðeins breitt malaríuróf og hratt upphaf heldur hefur það einnig langvarandi áhrif. Það getur læknað sýkinguna einu sinni til inntöku í manngerðu músarlíkani, en lyfjaónæmi er hægara. Þetta efnasamband hefur þegar byrjað á fasa I klínískum rannsóknum í Ástralíu.

Greining lyfja

Í fyrra gerði nýja krúnan' heiminn meðvitaðan um alvarleika smitsjúkdóma. Auðvitað hafa smitsjúkdómar verið helstu sjúkdómar sem ógna heilsu manna frá fornu fari og nútíma lyfjaiðnaður er upprunninn úr sýkingum. Þrátt fyrir að smitsjúkdómar í þróuðum löndum séu í grundvallaratriðum undir stjórn, er fjöldi fólks í heiminum enn ógnað af ýmsum smitsjúkdómum. Slíkir svokallaðir vanræktir sjúkdómar (ólíkir sjaldgæfum sjúkdómum vegna þess að þeir eru mjög algengir en ekki rannsakaðir af lyfjafyrirtækjum) eru helstu heilsufarsvandamál í fátækum löndum. Áætlað er að árið 2019 hafi verið 2,29 milljónir malaríusýkinga og 400.000 dauðsföll um heim allan. Fyrir um 10 árum byrjaði lyfjaiðnaðurinn í sameiningu lyfjaþróunaráætlun fyrir hitabeltisleysi sjúkdóma. Margir eftirlauna vísindamenn úr greininni lögðu til sóun sína sem sjálfboðaliðar. Helstu lyfjafyrirtækin veita einnig einhvern stuðning, svo sem að útvega skimunarefnasambönd og gera nokkrar algengar prófanir (eins og stöðugleika).

Ný lyf uppgötvun hefst venjulega með skimun með mikilli afköstum, en ef ekki er til viðeigandi sameindarammi í skimunarsafninu, eykur bara fjölgun efnasambanda ekki líkurnar á að finna blý. Skimunarstefna þessa verks er tiltölulega snjöll, auðvitað er einnig mögulegt að Sanofi muni ekki taka malaríulyf sem aðalverk sitt, svo höfundurinn neyddist til að taka þessa stefnu. Lífsferlið er mjög flókið og það er óskiljanlegt kraftaverk að kerfi getur unnið. Æðra líf er bara ég-betri lægra lífs. Mörg prótein hafa svipaða virkni. Þess vegna eru efnasambönd sem eru virk á próteinum úr mönnum líklegri til að vera virk á malaríapróteinum, svo framarlega sem þessi prótein eru ekki einstök fyrir mannslíkamann. Hægt er að finna 120 mjög virk efnasambönd af 800 efnasamböndum með háan slaghraða. Þetta minnir mig á frægan Jiang Yang þjóf sem var spurður hvers vegna hann rændi bankann. Hann sagði að þetta væri staður til að spara peninga.

Hinn helmingur efnasambandanna kemur frá hágæða efnasamböndum sem hafa komið inn á heilsugæslustöðina. Þó að lækningamarkmið þessara efnasambanda sé ekki endilega Plasmodium, þá eru þau öll mjög fínstillt efnasambönd. Til viðbótar við mjög mikla virkni við markmiðsmarkmiðið hafa margir eiginleikar lyfjaafurðarinnar, svo sem efnafræðilegur stöðugleiki, efnaskiptastöðugleiki, dreifing, virkni utan marka og aðrir eiginleikar verið kerfisbundið hámarkaðir. Hin svokallaða" nálægt rauðu"inu; og" nálægt blekinu" eru svört, þannig að þegar efnasamband hefur náð skimunarmarkmiði þínu er miklu minna erfitt að hagræða í lyf en handahófi. Gæði forystunnar eru þau sömu og staðan á vellinum í fótboltaleik, sem er mikilvæg fyrir árangur. Að missa boltann í bakvarðanum er venjulega ekki of stressaður en ef boltinn tapast í vítateignum vegna þess að möguleikar andstæðingsins' til að skora aukast verulega, þá er það venjulega tæknileg villa að segja upp andstæðingnum [GG ] #39; árás. Hagræðing blý er meginregla. Ef blýið er tilviljanakennt efnasamband getur öll auðmjúk eign eytt 99,9% af nýju efnasamböndunum þínum.

Sameindaferli MMV688533 er ekki enn ljóst, sem getur verið mikilvægur galli. Frá sjónarhóli sameindauppbyggingar er 2-pýridýlamíð, sem þróaðist úr pýridínhópnum, sanngjarnt ísóster, en það getur einnig verið málmflókinn hópur, sem getur valdið vandræðum í mannslíkamanum. Þrátt fyrir að alkynýlhópurinn úr diazonium sé stöðugri en diazonium, þá er hann einnig efnaskipta heitur reitur. Ketónhópurinn sem myndast eftir oxun getur einnig verið eitrað. Sem betur fer þarf þetta lyf ekki langtíma lyfjagjöf, þannig að öryggiskröfur eru lágar. Malaría er alvarlegur sjúkdómur en því miður er hann einnig vanræktur sjúkdómur. Þessir vísindamenn eiga hrós skilið fyrir að uppgötva þennan lyfjaframbjóðanda með litlum tilkostnaði og mikilli sköpunargáfu og það er líka þess virði að læra af öðrum lyfjafyrirtækjum. Þrátt fyrir að MGM hafi framleitt margar klassískar stórmyndir hefur Blumhouse, sem notar ódýrt viðskiptamódel, einnig framleitt nokkrar áhrifamiklar kvikmyndir á undanförnum 10 árum." Fólkið hefur ótakmarkaða sköpunargáfu," og vísindamenn eru líka nálægt.