Vísitímarit: Sigra lyfjaónæmi og uppræta krabbameinsfrumur!

Brjóstakrabbamein, heilsudrepandi kvenna númer eitt, er í fyrsta sæti meðal kvenna í heiminum hvað varðar sjúkdóma og dánartíðni. Meðal brjóstakrabbameinssjúklinga þjást um 75% af estrógenviðtaka alfa (ERα) jákvæðu brjóstakrabbameini. Þessi tegund krabbameins er ólæknandi eins og er. Jafnvel þótt innkirtlameðferð hafi verið í boði til að draga úr endurkomu og dánartíðni, þá eru ennþá nokkrar æxlisfrumur sem eiga möguleika á að lifa af, sem leiðir til nýrrar eða fenginnar lyfjaónæmis í frumæxlinu og veldur krabbameini í meinvörpum.

Sem stendur er meðferð lyfjaónæmra ERα-jákvæðs brjóstakrabbameins enn helsta klíníska áskorunin og flestir sjúklingar með krabbamein með meinvörpum munu falla aftur innan 7 ára. Á sama tíma er flest ónæmismeðferð hennar árangurslaus. Þess vegna, ef engar aðrar meðferðir eru til staðar, er meinvörpuð ERα-jákvætt brjóstakrabbamein enn ófullnægjandi læknisfræðileg þörf.

Nýlega hafa klínískar meðferðarrannsóknir á meinvörpuðu ERα-jákvæðu brjóstakrabbameini tekið miklum framförum. Rannsóknarteymi frá háskólanum í Illinois í Urbana-Champaign birti nýja rannsókn á vísindaþýðingarlækningum. Binding estrógenviðtaka til að auka a-UPR boðleið í krabbameinsfrumum og tryggja þannig að krabbameinslyf eru líklegri til að drepa krabbameinsfrumur. Þetta lyf getur ekki aðeins fljótt útrýmt 95% -100% krabbameinsfrumna, heldur einnig komið í veg fyrir að krabbameinsfrumur þrói lyfjaónæmi og hamli endurkomu krabbameins.

Í fyrsta lagi gerði þessi rannsókn in vitro próf á ErSO. Niðurstöður prófana sýna að ErSO getur virkjað væntanlegt óbrotið próteinviðbrögð (a-UPR) in vitro og valdið hraðri og sértækri drep á ERα-jákvæðum brjóstakrabbameinsfrumum.

Í kjölfarið gerðu vísindamennirnir in vivo tilraunir með ErSO í nokkrum forklínískum bæklunarlækningum og meinvörpum músarlíkönum sem bera xenograft af mismunandi brjóstakrabbameinsfrumum úr mönnum eða brjóstæxlum sem sjúklingur er með. Niðurstöður prófana sýna að ErSO hefur veruleg áhrif á stór æxli (~ 300-400mm3). ErSO er gefið einu sinni á dag (til inntöku, 40 mg/kg, í 21 dag). Æxlisminnkunartíðni í öllum tilfellum fer yfir 90%og 6 mýs Fjórar þeirra höfðu engin greinanleg æxli. Rannsóknir með breytilegum skömmtum hafa sýnt að með ErSO einu sinni í viku í bláæð eða til inntöku, í stærsta skammtinum, tók æxlið sig alveg aftur.

Vísindamennirnir prófuðu einnig getu ErSO til að örva afturför stökkbreyttra ERα æxla. Þeir notuðu lúsíferasa til að flytja T47D og MCF-7 brjóstakrabbameinsfrumur sem innihéldu Y537S eða D538G stökkbreytingar í músum og skiptu músunum í TYS-, TDG-, MYS- og MDG- fjögur líkön. Eftir 7-14 daga rannsókn sýndu yfirgripsmikil gögn frá fjórum æxlismyndun xenograft músarlíkönum að 38 af 39 æxlum höfðu dregist saman í meira en 95%og 18 þeirra höfðu farið niður á ógreinanlegt stig.

Næst metu vísindamenn hvort ErSO olli varanlegri svörun í TYS-músarlíkani. Niðurstöður prófana sýndu að innan 6 mánaða eftir að meðferð með ErSO var hætt, hafði engin músanna endurtekið æxli. Eftir að mýsnar fengu undirvaxinn skammt af ErSO sýndu æxlin næstum fullkomna afturför, en endurvaxin æxli voru enn fullkomlega næm fyrir seinni lotu með ErSO meðferð. 16 af 17 endurteknum æxlum leystu meira en 95%. Ellefu hafa dofnað til að vera ógreinanleg.

Til að meta virkni ErSO á ólíkum stökkbreyttum ERα brjóstæxlum manna notuðu vísindamennirnir hormón óháð PDX líkan sem kallast ST941/HI. PDX líkanið ber ERαY537S stökkbreytingu og er ERα jákvætt æxli sem tjáir lítið. Eftir 14 daga inntöku ErSO til inntöku leystust öll æxli ST941/HI og 6 af hverjum 10 músum fundu ekki endurkomu æxlis jafnvel 30 dögum eftir að meðferð var hætt.

Þar sem æxli sem hafa breiðst út til annarra hluta líkamans bera ábyrgð á dauða flestra brjóstakrabbameinssjúklinga kannaði þessi rannsókn einnig getu ErSO til að uppræta æxli á helstu meinvörpum. Rannsakendur sáu hjá mús með umfangsmikla meinvörp í lungum af völdum sprautu í hala bláæð, ErSO til inntöku á hverjum degi, meðferð í 7 daga, æxlið í músunum lagðist algjörlega og ekkert endurtekið eftir 4 mánuði. Á sama tíma leysti meðferð með ErSO einnig fullkomlega meinvörpum æxlanna í beinum og hauskúpu tveggja xenograft músa sem voru sprautaðar með halaæð. Þetta sýnir að ErSO meðferð getur dregið verulega úr byrði krabbameins með meinvörpum.

Nýja litla sameinda lyfið ErSO í þessari rannsókn getur ekki aðeins framkallað afturför æxla, komið í veg fyrir að krabbamein endurtaki sig og meinvörp, heldur hindrar einnig tilkomu ónæmislyfja. Í þessari rannsókn, hjá meira en 100 músum sem voru meðhöndlaðar með ErSO, sáu vísindamennirnir ekki ErSO-ónæmir æxli. Jafnvel þó að það komi aftur er endurtekið æxli ennþá alveg viðkvæmt fyrir ErSO meðferð. Í samanburði við hemjandi krabbameinsmeðferðir geta litlar ErSO sameindir valdið afturför brjóstæxlis með því að virkja æxlisfrumuverndarleiðir of mikið, sem lýsa má sem glænýri stefnu gegn krabbameini, sem mun veita nýja rannsóknarsýn fyrir krabbameinsmeðferð með þekktum markmiðum . .