Fyrsta Siderophore Cephalosporin Fetroja í heimi (cefiderocol) var samþykkt af Bandaríkjunum til að meðhöndla lungnabólgu í nefi (NP)!

Japanska lyfjafyrirtækið Shionogi tilkynnti nýlega að matvæla- og lyfjaeftirlit Bandaríkjanna (FDA) hafi samþykkt viðbótarlyfjaumsókn (sNDA) fyrir nýja sýklalyfið Fetroja (cefiderocol) til meðferðar á fullorðnum sjúklingum 18 ára og eldri á bakteríulungnabólgu sem keypt er á sjúkrahúsi. (HABP) og öndunarvélatengd bakteríulungnabólga (VABP) af völdum eftirfarandi næmra gramma-neikvæðra baktería: Acinetobacter baumannii complex, Escherichia coli, Enterobacter cloacae complex, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens. Fullorðnir sjúklingar.

Stundum er vísað til HABP og VABP sem nosocomial lungnabólgu (NP). Þetta er ein algengasta nosocomial sýkingin. Vaxandi tilfelli eru af völdum sýkla sem erfitt er að meðhöndla, úr III. Stigs rannsókn APEKS-NP Niðurstöðurnar sýna að nota má Fetroja sem viðbótarvalkost til meðferðar á HABP og VABP af völdum fjöllyfjaónæmra gram-neikvæðra baktería.

Fetroja er fyrsta sýklalyfið með siderophore virkni sem fær samþykki eftirlitsaðila, sem getur sigrast á mörgum ónæmiskerfum Gram-neikvæðra baktería gegn sýklalyfjum. Í Bandaríkjunum var Fetroja samþykkt í nóvember 2019 til meðferðar á fullorðnum sjúklingum 18 ára og eldri með takmarkaða eða enga meðferðarmöguleika til meðferðar á flóknum þvagfærasýkingum (cUTIs, þ.mt: Pyelonephritis): Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae , Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae flóknar bakteríur. Í Evrópusambandinu var Fetcroja (cefiderocol) samþykkt í apríl á þessu ári fyrir fullorðna sjúklinga (18 ára og eldri) með takmarkaða meðferðarúrræði til að meðhöndla sýkingar af völdum loftháðra gramm-neikvæðra baktería.

Cefiderocol er fyrsta siderophore cephalosporin í heimi&# 39 sem notar bakteríurnar' s eigið járnupptökukerfi til að komast í bakteríufrumur á svipaðan hátt og" Trojan hestur." Cefiderocol hefur mikla bakteríudrepandi virkni in vitro gegn breiður litbrigði loftháðra Gram-neikvæðra sýkla.

Gögn úr fjölþjóðlegum rannsóknum á cefiderocol sýna að cefiderocol er árangursríkt gagnvart víðfeðmum loftháðum Gram-neikvæðum sýklum in vitro (þar með talin öll þrjú lykilatriði sýkla sem skráð eru af Alþjóðaheilbrigðismálastofnuninni: karbapenem-ónæmur Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, eldföst karbapenem-ónæm Enterobacter ) og Stenotrophomonas maltophilia hafa fjölbreytt úrval af öflugum hamlandi áhrifum. Að auki er cefiderocol einnig ónæmt fyrir margvíslegum ónæmum ensímum (svo sem β-laktamasi með lengra litróf [ESBL], AmpC β-laktamasa [AmpC], serín karbapenemasi og málm karbapenemasi). Þessar bakteríur hafa sterka bakteríudrepandi virkni in vitro.

Þetta aukna vísbendingar samþykki er byggt á niðurstöðum III. Stigs APEKS-NP rannsóknarinnar. Þetta er alþjóðleg, fjölblind, tvíblind, slembiraðað, óæðri rannsókn til að meta meðferð á cefiderocol af völdum Gram-jákvæðra sýkla, þar með talin bakteríulungnabólga á sjúkrahús (HABP), bakteríulungnabólga sem tengist öndunarvél (VABP)) , verkun og öryggi nosocomial lungnabólgu (NP) þar með talið heilsutengdrar bakteríulungnabólgu (HCABP). Í rannsókninni var sjúklingum skipt af handahófi í hlutfallinu 1: 1 og fengu cefiderocol (á 8 tíma fresti, innrennsli í bláæð 2g innan 3 klukkustunda í hvert skipti) eða háskammta meropenem (á 8 tíma fresti, innan 3 tíma í hvert skipti) Innrennsli í bláæð 2g), sjúkrahúsvist í 7-14 daga. Að auki fengu tveir meðferðarhóparnir linezolid í að minnsta kosti 5 daga til að veita umfjöllun fyrir meticillín-ónæman Staphylococcus aureus (MRSA) og gram-neikvæðar bakteríur. Öryggi er rannsakað 28 dögum eftir að meðferð lýkur, nema viðvarandi alvarlegir aukaverkanir séu.

Niðurstöðurnar sýndu að rannsóknin náði aðal endapunkti óæðri: í breyttum ætluninni að meðhöndla (mITT) hópinn, á 14. degi eftir að rannsókn á lyfjameðferð hófst, meðferðarhópur með cefiderocol og háskammtameðferð með merópeni hópurinn hafði dánartíðni af öllum orsökum (ACM) hefur óæðri minnimátt (ACM: 12,4% [18/145] samanborið við 11,6% [17/146]; munur: 0,8, 95% CI: 6,6, 8,2). Að auki, samanborið við háskammta meropenem, náði cefiderocol einnig fjölda lykilviðbótarpunkta, þar með talinn klínískur árangur við læknisheimsókn (lyfjapróf, TOC, skilgreint sem 7 dögum eftir að meðferð lauk) (64,8% vs. 66,7%); Mismunur: -2,0, 95% CI: -12,5, 8,5) og útrýmingarhlutfall örvera (47,6% samanborið við 48%; Mismunur: -1,4, 95% CI: -13,5, 10,7), dánartíðni af öllum orsökum (21,0) þann 28. dagur% á móti 20,5%; munur: 0,5, 95% CI: -8,7, 9,8).

Að auki sýndu niðurstöður rannsóknarinnar einnig að klínísk lækningartíðni aðal marksýkilsins í breyttum ætluninni að meðhöndla (mITT) hópinn í cefiderocol meðferðarhópnum og háskammta merópenmeðferðarhópnum var svipaður: Klebsiella pneumoniae (64,6 % [31/48] samanborið við 65,9% [29/44]; munur: -1,3, 95% CI: -20,8, 18,1), Escherichia coli (63,2% [12/19] samanborið við 59,1% [13/22]; munur : 4,1, 95% CI: -25,8, 33,9), Pseudomonas aeruginosa (66,7% [16/24] samanborið við 70,8% [17/24]; munur: 4,2, 95% CI: -30,4, 22,0), Bowman hreyfingarleysi Bacillus ( 52,2% [12/23] á móti 58,3% [14/24]; munur: -6,2, 95% CI: -34,5, 22,2).

Í rannsókninni sáust engin önnur öryggismerki. Tíðni aukaverkana (TEAE) milli meðferðarhópsins við cefiderocol og háskammta meðferðarhópnum við meropenem var svipuð: TEAE (87,8% samanborið við 86. 0%), alvarlegar aukaverkanir meðan á meðferð stóð (SAE: 36,5% samanborið við 30,0%), lyfjatengt SAE (2,0% samanborið við 3,3%), hætta vegna TEAE (8,1% samanborið við 9,3%), TEAE leiðir til dauða (26,4% samanborið við 23,3%).

Sameinda uppbygging cefiderocols (mynd uppspretta: eBiochemicals)

Virka lyfjaefnið í Fetroja er cefiderocol, sem er ný tegund af siderophore cephalosporin. Það hefur einstakt kerfi til að komast í frumuhimnu gramma-neikvæðra baktería (þ.mt fjölónæmir bakteríur) og getur sigrast á karbapenemum. Sérstakur hæfileiki þriggja meginaðferða lyfjaónæmis (breyting á porin farvegi, β-laktamasa óvirkjun, offramleiðsla frárennslisdælu). Cefiderocol binst járni og er virkur fluttur í bakteríufrumur í gegnum ytri himnu frumuhimnunnar í gegnum bakteríujárnflutninga. Þessi stefna Trojan hestar gerir cefiderocol kleift að ná hærri styrk í periplasma bakteríufrumna, bindast penicillin bindandi próteini í periplasmic space og hindra nýmyndun bakteríufrumuveggja.

In vitro rannsóknir hafa sýnt að cefiderocol hefur mikla virkni gagnvart öllum grömm-neikvæðum bakteríum með mesta forgang sem Alþjóðaheilbrigðismálastofnunin (WHO) hefur skilgreint, þar með talin lykilþolið karbapenem-ónæmt gram-neikvætt Acinetobacter baumannii og aeruginosa Pseudomonas, eldföst karbapenem -þolinn Enterobacteriaceae. Cefiderocol hefur verið þróað til notkunar við sjúkdóma með mikla dánartíðni og alvarlegar óuppfylltar læknisþarfir.

Sýklalyfjaónæmi (AMR) er bráðnauðsynleg heilsubyrði. Bara í Bandaríkjunum og Evrópu deyja 56.000 manns af völdum sýklalyfjaónæmra sýkinga á ári hverju. Ef engar ráðstafanir eru gerðar munu 10 milljónir manna deyja úr sýklalyfjaónæmum sýkingum á hverju ári. Árið 2050 verður efnahagsbyrðin á heimsvísu 100 billjón Bandaríkjadala.

Byggt á einstakri leið til að komast í frumuvegg gramm-neikvæðra baktería og getu til að vinna bug á mörgum ónæmiskerfum bakteríanna&# 39 við sýklalyfjum, mun Fetroja hjálpa til við að fylla mjög mikilvæga óuppfyllta læknisþörf eftir að hún verður opinber.