Bandaríska FDA neitar að samþykkja NHE3 hemil Tenapanor-2/2

Í desember 2017 fékk Fosun Pharma einkaréttarleyfi til þróunar og markaðssetningar tenapanor í Kína (þ.mt meginlandi Kína, Hong Kong og sérstökum stjórnsýslusvæðum Macau) frá Ardelyx. Í september 2019 var tekið við tenapanor töflum IBS-C klínískri prufuumsókn; í desember 2019 var tekið við umsóknum um klínískt próf á tenapanor töflum með hyperphosphatemia.

Við meðferð á IBS-C dregur tenapanor úr frásogi natríums í smáþörmum og ristli með því að hamla NHE3 á efra yfirborði þekjufrumna í þörmum, sem leiðir til aukinnar seytingar vatns í þörmum og þar með flýta fyrir þörmum peristalsis og gera hægðir mýkri og lausari. Sjúklingar með IBS-C hafa aukið hægðir og minnka kviðverki. Í dýralíkönum hefur einnig verið sýnt fram á að tenapanor dregur úr kviðverkjum með því að draga úr ofnæmi fyrir innyflum og minnka gegndræpi í þörmum. Í rottumódeli fyrir ofnæmi fyrir ristli, minnkaði tenapanor innbyrðis ofnæmislækkun í innri (VHL) og staðlaði spennu í taugafrumum í ristli.

Í Bandaríkjunum, í september 2020, var tenapanor (viðskiptaheiti: Ibsrela, 50mg töflur) samþykkt af FDA. Lyfið er tekið til inntöku tvisvar á dag til meðferðar á fullorðnum sjúklingum með IBS-C, til að auka hægðir og minnka kviðverki. Rétt er að benda á að við meðferð á IBS-C fylgir Ibsrela lyfjamerkinu svartur kassi viðvörun: það gefur til kynna að hætta sé á alvarlegum ofþornun hjá börnum. Bannað er að nota lyfið hjá sjúklingum yngri en 6 ára. Hjá ungum rottum getur tenapanor valdið dauða, væntanlega vegna ofþornunar. Ibsrela á ekki að nota hjá sjúklingum 6 til yngri en 12 ára. Öryggi og árangur Ibsrela hjá börnum yngri en 18 ára hefur ekki verið staðfest.

tenapanor verkunarháttur

Við meðferð á blóðfosfatíumlækkun hjá sjúklingum með CKD skilun, þar sem hlutverk NHE3 er að skiptast á róteindum (H +) og gleypa natríum (Na +), hamlar tenapanor NHE3 á efra yfirborði þekjufrumna í þörmum og eykur innanfrumu róteindir (H +). Róteindir (H +) herða sértækt tengingar milli frumna, sem leiða til breytinga í uppbyggingu á þekjufrumutengingum, draga úr fosfatsértækri gegndræpi, sem leiðir til frymaferla (paracellular pathways, the main way for absorption phosphory absorbsion)) Frásogið fosfats minnkar og minnkar þannig fosfórgildi í sermi. Paracellular brautin vísar til ferilsins þar sem næringarefni og vatn fara inn í millifrumu rýmið í gegnum þröng tengi milli aðliggjandi þekjufrumna og síðan inn í blóðið. Klínískar og forklínískar upplýsingar sýna að tenapanor hamlar NHE3 og hefur engin áhrif á frásog ferils stórsameinda.

Ardelyx hefur framkvæmt 3 fasa 3 klínískar rannsóknir til að meta verkun og öryggi tenapanors við stjórn á fosfór í sermi hjá fullorðnum sjúklingum með CKD skilun: (1) 2 einlyfjameðferðir-skammtíma einmeðferðar 3 BLOCK rannsókn (n=219, 12 vikur ), langtíma meðferð með einum lyfjum 3. stigs FREEDOM rannsókn (n=423, 52 vikur); (2) 1 tvískiptur vélbúnaðarrannsókn-3. stigs AMPLIFY rannsókn (n=235, 4 vikur), þar sem metin er tenapanorsamsetning Tvíhirðunarmeðferð fosfatbindiefna er borin saman við fosfatbindiefni til einnota.

Allar þrjár fasa 3 rannsóknirnar náðu aðal og lykilatriðum endapunktum: tenapanor, skammtíma, langtíma og samsetning með fosfatbindiefnum lækkaði verulega fosfórgildi í sermi. Ardelyx er einnig að framkvæma NORMALIZE opna framlengingarannsókn (n=171) til að meta getu tenapanors eitt sér eða í samsettri meðferð með sevelamer til að ná eðlilegu fosfórmagni (2,5–4,5 mg/dL).